紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌的臨床療效

郭 瑋 刁海丹

癌癥的特點是細胞或變異的細胞異常增殖，并浸入周圍組織，其潛在危險性很大。卵巢癌是生長于卵巢上的惡性腫瘤，早期患者臨床癥狀缺乏特異性[1]，極易被忽視，同時缺乏有效的篩查手段，因此早期診斷存在一定難度，大部分患者就診時病情已處于晚期，預后不良直接威脅患者生命[2]。

腫瘤細胞減滅術聯合化療是治療中晚期卵巢癌的有效方案，以鉑類藥物為基礎的輔助化療方案已廣泛應用于臨床，鉑類抗癌藥物可直接作用于DNA，引起其復制障礙，抑制癌細胞分裂[3]。雖能起到一定 效果，但易復發，控制效果并不理想，一線含鉑方案化療耐藥復發的卵巢癌患者再次接受以鉑類為基礎的藥物治療后，有效率僅為10%[4]。故尋找一種全新的化療抗癌方法極為重要。吉西他濱為新型抗癌藥物，屬核糖核苷還原酶抑制劑，主要作用于腫瘤細胞DNA 合成期，即S 期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S 期進展，臨床研究證實其治療難治性卵巢癌具有一定效果[5]。本研究就紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期鉑類耐藥的復發性卵巢癌患者的臨床療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月至2017年2月大連市第三人民醫院收治的40 例復發性晚期卵巢癌患者作為研究對象，按隨機化原則分為對照組與試驗組，各20 例。對照組年齡43～77 歲，平均（57.16±7.95）歲；病程3～14 個月，平均（6.85±1.45）個月。試驗組年齡44～76 歲，平均（57.52±7.73）歲；病程4～13 個月，平均（6.90±1.33）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：1）符合復發性卵巢癌診斷標準[6]：①腫瘤標志物CAl25 升高；②影像學檢查發現不明腫塊；③出現胸腹水。2）接受過以鉑類為基礎的一線化療，臨床癥狀緩解，現病理學檢查提示復發性卵巢癌。3）預計生存周期＞3 個月。4）能夠耐受本次治療，且配合度高。5）患者對本研究知情，自愿簽署了知情同意書。

排除標準：1）腎、肝、心及血液檢查明顯異常；2）近30 d 內接受過激素治療、放療或其他治療；3）存在化療禁忌證、全身過敏表現；4）精神疾病、意識不清。

1.2 治療方法

兩組均先接受最大腫瘤細胞減滅術，且化療前經CT 或磁共振成像（MRI）檢查存在可測量病灶，術后各組治療方法如下：對照組給予拓撲替康（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準字H20070203）按每體表面積1.5 mg 計算用量，0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液50～100 ml 稀釋，靜脈滴注30 min，1 次/d，連用5 d。

試驗組采用紫杉醇揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20053001）聯合吉西他濱（江蘇豪森藥業有限公司，國藥準字H20030104）治療，紫杉醇按照135～175 mg/體表面積給藥，吉西他濱按照1000 mg/體表面積給藥，第1 天給予紫杉醇+吉西他濱，第8 天僅給予吉西他濱。21 d 為1 個周期，一般6～8 周期。

化療期間對患者的血常規、腫瘤指標、尿常規、心電圖和肝腎功能定期進行復查，結合不良反應調整用藥劑量，完成治療后給予體檢及影像學檢查，以了解腫瘤變化。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：完全緩解：腫瘤病灶完全消失；部分緩解：腫瘤病灶縮小＞50%；穩定：腫瘤病灶縮小＜50%且未出現新病灶；進展：腫瘤病灶增加＞25%[7]。治療有效率（%）=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。2）不良反應：中性粒細胞減少、腹瀉、肝腎功能損傷、局部毒性反應、惡心嘔吐、過敏反應、周圍神經毒性、水腫、便秘、脫發、心血管毒性反應、口腔黏膜炎。3）統計兩組無進展生存期以及總生存期。自化療開始第1 天至腫瘤進展或任何原因造成的死亡為無進展生存期；自化療開始第1 天至失訪或死亡為總生存期。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

兩組治療有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組不良反應比較

試驗組組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥后不良反應比較[例(%)]

2.3 兩組治療后生存期比較

試驗組無進展生存期和總生存期均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后生存期比較(月,±s)

表3 兩組患者治療后生存期比較(月,±s)

組別 例數 無進展生存期 總生存期 對照組 20 8.51±3.59 17.56±4.25 試驗組 20 12.09±4.27 22.63±4.69 t 值 2.8699 3.5824 P 值 0.0067 0.0010

3 討論

卵巢癌的病因尚不明確，可能與遺傳因素、內分泌因素有關。目前國內外對復發性卵巢癌尚無統一定義，通常是指卵巢癌患者接受腫瘤細胞減滅術及術后化療后腫瘤依舊未得到控制，或停藥一段時間后腫瘤轉移或復發[8]。復發卵巢癌的治療難度大，其治療目的在于改善癥狀，阻止病情進展，延長生存期以及提高生命質量。目前，臨床治療復發性卵巢癌的主要化療方案包括紫杉醇脂質體、多西他賽、吉西他濱分別聯合奈達鉑等常用方案[9]。

對鉑類耐藥的復發性卵巢癌患者的預后通常較差，治療的核心在于減輕癥狀，延長患者的生存周期。以往研究常將難治性、持續性與耐藥性卵巢癌患者歸為一類[10]，原因在于此類患者的預后比再次治療及二線化療對鉑類藥物敏感的患者差。故對鉑類耐藥的卵巢癌患者再治療時可用其他藥物，例如依托泊苷、脂質體阿霉素和吉西他濱等。

拓撲替康主要用于治療卵巢癌和小細胞肺癌，療效顯著，為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，屬喜樹堿類抗腫瘤藥物，能導致DNA 復制叉斷裂，具有一定的抗腫瘤作用[11]。單藥治療對順鉑耐藥的復發性卵巢痛患者療效肯定，不良反應可以耐受，其血液學毒性發生率高于紫杉醇、脂質體阿霉素。因此，拓撲替康的應用也要多加考慮。紫杉醇屬于新型抗微管藥物，能加速細胞內微管蛋白集合，起到拮抗解聚作用，可促使有絲分裂時的微管無法形成紡錘體，抑制腫瘤細胞的分裂增殖。吉西他濱是一種細胞周期特異性抗代謝類藥物，能在細胞增殖周期DNA合成期產生作用，可終止DNA 雙鏈合成，并促使其斷裂、死亡[12]；另外，吉西他濱抗癌譜廣，效果明顯，適用于65 歲以上患者。為了減少上皮性腫瘤獲得性耐藥性增加，減少、延緩上皮性卵巢癌患者的復發率，本研究聯合上述兩種藥物共同干預治療，結果顯示，兩組用藥后均出現一些并發癥，但各類并發癥發生率比較，差異均無統計學意義。說明試驗組采用的聯合治療方法并未出現嚴重不良反應，安全性較高。研究結果顯示，試驗組治療的有效率明顯高于對照組。有研究顯示30 例晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌患者采用貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療，有效率為75.00%，認為對鉑類化療藥物耐藥的患者采用吉西他濱化療，對腫瘤細胞殺傷力較強，并且耐受性良好[13]。本研究有效率與其相似。另有研究顯示，紫杉醇配伍鉑類治療卵巢惡性腫瘤，能使患者五年生存率提高到50%[14]，而紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌可有不同作用機制協同而起到抗腫瘤作用，增強療效，使患者的生存周期得以延長，臨床應用價值高。

臨床研究顯示，不良反應發生率最高的前5 位抗腫瘤藥物藥物為順鉑、紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、環磷酰胺[15]。為了進一步提高藥物療效，降低不良反應發生率，用藥期間需密切觀察患者不良反應發生情況，并監測病情變化，以盡早預防以及及時處理不良反應。通過比較兩組生存期發現，試驗組無進展生存期和總生存期均顯著長于對照組。說明紫杉醇與吉他西濱治療鉑類耐藥的晚期復發性卵巢癌效果優于單獨使用拓撲替康。但是，由于樣本量較少，觀察時間短，因此，本研究具有一定局限性，僅供臨床參考。

綜上所述，鉑類耐藥復發性晚期卵巢癌患者臨床化療時給予紫杉醇和吉西他濱治療作用確切，有利于延長生存期，改善患者生命質量。