氟桂利嗪治療難治性小兒癲癇的臨床效果及其對多藥耐藥基因（MDR1）-mRNA 表達的影響

王世偉

癲癇是一種常見的神經系統疾病，盡管近年來治療水平有了很大提高，但仍有部分患兒無法獲得理想效果，即難治性癲癇。相關研究顯示，難治性癲癇患者腦組織中人多藥耐藥基因（MDR1）-mRNA常過度表達[1]。由于MDR1-mRNA 可在外周血中同步反映，因此，通過檢測外周血中的MDR1-mRNA水平可準確反映患者對于藥物的敏感性。氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子拮抗劑，不僅可有效阻斷鈣離 子內流，降低癲癇灶神經元去極化時鈣離子超載情況，抑制癇性放電，還可抑制MDR1 表達，提高患兒藥物敏感和耐受情況[2]。本研究就氟桂利嗪治療小兒癲癇的臨床效果及其對MDR1-mRNA 表達的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鞍山市中心醫院2017年1月至2018年12月收治的74 例難治性癲癇患兒作為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，每組37 例。對照組男23 例，女14 例；年齡4～13 歲，平均（6.25±2.44）歲；病程1～3年，平均（2.22±0.24）年。觀察組男24 例，女13 例；年齡4～13 歲，平均（6.24±2.41）歲；病程1～3年，平均（2.22±0.21）年。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合難治性癲癇診斷標準[3]；經腦電圖檢查證實；有多種抗癲癇藥物聯用史；患兒家長對本研究知情并簽署了授權同意書。排除標準：神經系統疾病；凝血系統疾病；肝腎功能障礙；對研究藥物過敏。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予常規藥物治療，包括卡馬西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、氯硝西泮、托吡酯、丙戊酸鈉等。對照組服用谷維素（仁和堂藥業有限公司，國藥準字H37021526）治療，5 mg/次，3 次/d，治療8 周。觀察組患兒在常規治療基礎上加用氟桂利嗪（南昌弘益藥業有限公司，國藥準字H20080563）治療，3～7 歲：2.5 mg/次；8～10 歲患兒：5 mg/次。每天晚上服用1 次，治療8 周。

1.3 觀察指標

比較兩組患兒治療有效率、癲癇癥狀控制時間、住院時間、不良反應發生情況以及治療前后MDR1-mRNA 表達水平。

1.4 療效判定標準

顯效：MDR1-mRNA 表達恢復正常，癲癇癥狀體征消失，癲癇發作頻率減少率≥75%；有效：MDR1-mRNA 表達水平、癲癇癥狀體征明顯改善，癲癇發作頻率減少率為50%～74%；無效：癲癇發作頻率減少率低于50%或增加[4]。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析，治療有效率、不良反應發生率計數資料采用百分率表示，組間比較行χ2檢驗；癥狀控制時間、住院時間、MDR1-mRNA 表達水平計量資料用±s表示，組間比較行t檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療有效率比較

觀察組臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組MDR1-mRNA 表達水平比較

治療前對照組MDR1-mRNA 表達水平1.24±0.23 和觀察組的1.24±0.23 比較，差異無統計學意義（t=0.92，P=0.38 ＞0.05）；治療后觀察組MDR1-mRNA 表達水平0.94±0.03，明顯低于對照組的 1.02±0.12，組間比較差異有統計學意義（t=11.82，P=0.00＜0.05）。

2.3 兩組癲癇癥狀控制時間、住院時間比較

觀察組癲癇癥狀控制時間（6.11±1.22）d，顯著短于對照組的（8.37±2.01）d，組間比較差異有統計學意義（t=6.83，P=0.00＜0.05）；觀察組患兒住院時間（9.12±2.62），顯著短于對照組的（12.23±1.51）d，組間比較差異有統計學意義（t=6.02，P=0.00＜0.05）。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組患兒發生惡心1 例，嘔吐1 例，乏力頭暈1 例，不良反應發生率為8.11%（3/37）；對照組患兒發生惡心1 例，嘔吐1 例，乏力頭暈1 例，不良反應發生率為8.11%（3/37）。兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.00，P=1.00＞0.05）。

3 討論

癲癇是神經系統常見疾病，好發于兒童和青少年，發病突然，易反復發作，屬于中樞神經系統功能障礙性腦病[4]。難治性癲癇是一組異質性疾病的總稱，臨床表現為對不同治療途徑和不同化學結構的抗癲癇藥物不敏感，即使血液和腦組織藥物濃度在有效范圍內，也不能控制癲癇發作。臨床研究認為，主要是由于腦中MDR1 及其相關蛋白過表達引起癲癇病灶腦組織中抗癲癇藥物濃度降低[5]。臨床主要采用藥物治療，如苯妥英等抗癲癇藥物，但藥物不良反應對患者機體功能影響較大[6]。

研究發現，難治性癲癇患者腦組織中P-糖蛋白處于過表達狀態[7]，雖然非手術方法無法獲得腦組織，但外周血中MDR1-mRNA 水平與腦組織中P-糖蛋白表達正相關[8]，且外周血檢測方便、簡單，可實現動態觀察。因此，可以考慮通過檢測外周血中MDR-mRNA 表達來預測癲癇患者對抗癲癇藥物的敏感性，從而指導臨床藥物治療。動物實驗發現，P-糖蛋白抑制劑可以降低P-糖蛋白表達并增加腦組織中抗癲癇藥物含量[9]。但大多數逆轉劑具有劑量限制性毒性且尚未用于臨床常規輔助治療[10]。

氟桂利嗪是一種對鈣離子具有抑制作用的拮抗劑，也是目前研究顯示能夠唯一穿過血腦屏障的鈣通道阻滯劑[11]。其通過阻斷鈣離子內流來降低癲癇病灶神經元細胞內鈣離子超載情況，進而減少癇性放電。同時，氟桂利嗪具有擴張腦部血管作用，可有效改善腦組織微循環狀態，降低癲癇發病時神經元缺血、缺氧損傷。此外，該藥物可部分逆轉星形膠質細胞中癲癇藥物誘導的MDR1 表達，同時還可以減少臨床發病次數，且小劑量氟桂利嗪不良反應輕微和患者耐受性良好。因此，可以考慮對癲癇患兒采用小劑量氟桂利嗪進行輔助治療。此外，氟桂利嗪對心臟鈣通道無阻斷作用[12]，因此其不影響心臟收縮和傳導。它可以促進腦血管擴張，但不能顯著擴張心肌血管，對血壓和心率無影響，與桂利嗪比較安全性更高。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率、癥狀控制時間、住院時間、治療后MDR1-mRNA 表達水平均優于對照組；兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示常規藥物聯合氟桂利嗪治療難治性小兒癲癇效果顯著，可有效改善臨床癥狀，抑制MDR1-mRNA 表達。