“青蒿素抗藥性”如何應(yīng)對？屠呦呦等提出合理方案

田雅婷

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每兩分鐘就有一個人死于瘧疾，目前瘧疾仍是世界上最主要的致死原因之一。2019年4月25日是第12個世界瘧疾日，中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學(xué)家們，在國際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》提出了“青蒿素抗藥性”的合理應(yīng)對方案。中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員作為主筆，同中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心主任屠呦呦等五位專家攜手，基于青蒿素藥物機(jī)理、現(xiàn)有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因以及藥物價格等諸多因素，從全局出發(fā)，提出了切實可行的應(yīng)對“青蒿素抗藥性”的合理方案。

青蒿最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在《肘后備急方》中明確了對瘧疾的治療作用，自古以來便被我國先民應(yīng)用于瘧疾治療。20世紀(jì)70年代，中國中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦研究員及其研究團(tuán)隊從古籍所記“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中得到啟發(fā)，成功發(fā)現(xiàn)青蒿素。自此，青蒿素作為一線的抗瘧藥物，成功治愈了無數(shù)的瘧疾患者。這是我國傳統(tǒng)中藥和老一輩的科研工作者對全人類作出的偉大貢獻(xiàn)。但令人擔(dān)憂的是，目前瘧疾疫區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了青蒿素耐藥跡象。青蒿素抗藥性的問題是大湄公河次區(qū)域及非洲部分地區(qū)所面臨的公共衛(wèi)生難題，屠呦呦研究員對此特別關(guān)心，曾在諾貝爾獎獲獎演講中強(qiáng)調(diào)相關(guān)研究的重要性和急迫性。

需要強(qiáng)調(diào)的是，要正確認(rèn)識“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，就必須先了解青蒿素的作用機(jī)理。與一般藥物不同，青蒿素需要被激活才能發(fā)揮作用。研究表明，紅細(xì)胞中的血紅素是青蒿素高效且特異的激活劑。當(dāng)瘧原蟲在人體內(nèi)大量破壞紅細(xì)胞時，會釋放出極高濃度的血紅素，這樣在瘧原蟲代謝旺盛的地點青蒿素就會被激活，并與瘧原蟲體內(nèi)數(shù)以百計的蛋白結(jié)合，致使其失去活性，進(jìn)而殺死瘧原蟲。與此相對應(yīng)的是，正常紅細(xì)胞中的血紅素由于被牢牢地結(jié)合在血紅蛋白中而無法激活青蒿素。因此，青蒿素對于正常細(xì)胞的毒副作用非常小。也就是說，瘧原蟲噬血的本性，使其不可避免地成為青蒿素攻擊的目標(biāo)。這樣的模式，使瘧原蟲通過突變個別靶蛋白產(chǎn)生抗藥性變得非常困難，這也是青蒿素在廣泛使用多年后并未出現(xiàn)完全抗藥性的原因。但需要指出的是，青蒿素在人體內(nèi)半衰期短，僅為1～2小時，而臨床上推薦采用的青蒿素聯(lián)用療法療程只有3天，因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4～8小時。現(xiàn)有的耐藥蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力，一是改變生活周期，進(jìn)一步縮短敏感殺蟲期（滋養(yǎng)體時期）;二是暫時進(jìn)入類休眠狀態(tài)，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。一旦耐藥蟲株進(jìn)入滋養(yǎng)體時期，就能夠被青蒿素快速高效地殺滅。這就解釋了為什么3天的青蒿素聯(lián)用療法對耐藥蟲株療效不佳，一旦延長用藥時間，瘧疾患者還是能夠被治愈的。除此之外，現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，在不少情況下，其實是青蒿素聯(lián)用療法中的輔助藥物發(fā)生了抗藥性。針對這種情況，更換聯(lián)用療法中的輔助藥物，就會取得立竿見影的效果。屠呦呦團(tuán)隊認(rèn)為通過簡單的調(diào)整現(xiàn)有治療方案，比如特異性地替換青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物或適當(dāng)延長用藥時間，就能夠有效地解決現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”問題。

文章還討論了一個常常被研究人員忽略的問題，即抗瘧藥物的價格。任何好的藥物，如果不能被所需要的人服用，就失去了藥物本身的價值。青蒿素成本低廉，一個療程僅需幾美元。而瘧疾疫區(qū)主要集中在發(fā)展中國家及非洲地區(qū)，因而，開發(fā)高效廉價藥物，是有效遏制瘧疾擴(kuò)散和根除瘧疾的關(guān)鍵。縱觀現(xiàn)有的全新抗瘧藥物研發(fā)，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新藥開發(fā)成功，藥物開發(fā)成本會不可避免地反映在藥價上，這些藥物是否能真正服務(wù)到需要它們的人群，也有諸多困難需要克服。可見，用好青蒿素仍然是人類目前治愈瘧疾的必需選擇，在臨床中優(yōu)化用藥方案，是完全有希望克服現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象。