孕婦分娩前后彩超暴風雪征聯合凝血狀態對產后下肢深靜脈血栓發生的預測研究

張文娟 王飛 蘇玉美 邢小帥 孫博通 翟銀偉 劉春影

孕產婦血液通常為高凝狀態，且受妊娠影響其下肢血液回流較慢，導致孕產婦成為下肢深靜脈血栓(venous thromboembolism，VTE)形成的高危人群[1]。VTE發生后極易發生血栓后綜合征和致命性肺動脈栓塞[2]。研究認為，肺動脈栓塞栓子90%左右來自于下肢深靜脈[3]，也有研究指出孕婦分娩后VTE發生風險是非圍產期女性的10倍[4]。因此，早期預測VTE的發生，實現防治關口前移成為目前的研究熱點。目前VTE診斷主要為彩色多普勒超聲和靜脈造影。由于靜脈造影為有創檢查，對于孕產婦檢查時存在風險。而作為無創診斷方法的彩色多普勒超聲檢查則彌補了上述不足，對診斷和預測孕產婦VTE發生有一定優勢。然而在孕產婦VTE發生前或剛發生時，由于缺乏特異體征不易早期發現和診斷[5]，這也隨之增加了后續治療難度。近年來文獻報道，超聲中出現“暴風雪”征提示為VTE前狀態[6]。基于此，我們嘗試構建一種超聲“暴風雪”征聯合凝血功能來預測血栓形成的新方式，以期早期發現可能發生VTE的孕產婦，為臨床早期針對目標人群干預提供指導。

資料與方法

一、資料

1. 一般資料：回顧性分析2014年1月—2018年10月在我住院分娩并接受過的下肢血管彩超檢查的孕產婦臨床資料。

2. 納入標準：(1)足月妊娠；(2)經陰道分娩或剖宮產；(3)產前1周和產后1周內均行過下肢血管彩色多普勒超聲檢查；(4)產前1周和產后1周均有凝血功能檢查；(5)存在的VTE通過CT靜脈成像確診。

3. 排除標準：(1)易栓癥、嚴重凝血功能異常，血液病；(2)正在或入組前2周內服用抗凝藥物；(3)已發生栓塞；(4)異常妊娠。

本研究已獲我院倫理委員會批準。

二、方法

1. 彩色多普勒超聲檢查：本研究所有患者下肢血管彩超均在我院超聲科進行，檢查時由一名副主任以上高年資醫師在場負責。機器使用飛利浦ie33彩超儀和GE Vivid 9彩超儀。檢查時探頭在腹股溝定位股總靜脈后，沿靜脈走行分別檢查股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈、大隱靜脈、小隱靜脈的管腔內徑變化，尤其注意靜脈管腔內是否存在“暴風雪”征和栓子。“暴風雪”征定義為靜脈管腔內出現云霧狀回聲懸浮或絮狀回聲緩流[7]。典型“暴風雪”如圖1(左)示，患者在分娩前5天腘靜脈腔內出現下肢血流淤滯，出現云霧狀回聲影；產后第6天時再次檢查時在小腿出現VTE，如圖1(右)示。

2. 臨床資料收集：收集納入患者的臨床資料包括年齡、分娩方式、首次下床活動時間、凝血功能等臨床資料。凝血功能包括：D-二聚體(D-Dimer)，纖維蛋白原(FIB)，血漿凝血酶原時間測定(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)，凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X。收集患者產前1周和產后1周內下肢彩超檢查結果，及自分娩至30天內下肢血栓出現情況，并記錄患者血栓發生時間(天)，如產后30天內資料不可查或電話無法聯系定義為刪失。

3. 血栓預測方法定義：根據產前1周內和產后1周內的下肢血管彩超和凝血功能檢查結果，分別用下列三種方法預測患者VTE發生。預測方法定義：(1)單次預測組：兩次超聲或凝血功能檢查中僅出現1次異常；(2)超聲預測組：分娩前后兩次超聲檢查均出現“暴風雪”征；(3)聯合預測：分娩前后超聲檢查和凝血功能檢查中共出現2次及以上異常者。本研究定義凝血功能異常為：FIB>1.5倍正常值，D-二聚體高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明顯縮短。

三、統計方法

結 果

一、三種預測下肢深靜脈血栓方法比較：根據納入排除標準最終共收集到246例產婦臨床資料，根據三種預測方法滿足聯合預測組109例(其中包括超聲預測組68例)，單次預測組73例，產前1周內和產后1周內下肢血管彩超和凝血功能均無異常共計64例。比較三種預測方式患者在年齡、分娩方式、首次下床活動時間差異均無統計學意義(P>0.05)。兩兩比較時，僅聯合預測組剖宮產比例更高(P=0.007)。聯合預測組FIB、D-二聚體水平、凝血因子活性明顯高于超聲預測組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

二、產婦VTE實際發生情況：全部246例患者實際發生VTE共44例(17.9%)，其中發生在分娩后1周29例(65.9%)。聯合預測組實際發生血栓38例(34.8%，38/109)，其中超聲預測組實際發生血栓21例(30.9%，21/68)；單次預測組實際發生血栓3例(4.1%，3/73)；其余3例發生于4次檢查均正常的孕婦(4.7%，3/64)。三組患者發生VTE情況使用Kaplan-Meier法描述，Log Rank 檢驗差異有統計學意義(P<0.001)，詳見圖2。

三、三種預測VTE方法的敏感度和特異度：聯合預測組預測產婦VTE的較超聲預測組和單次預測組有更高的敏感度(86.4%)，三組特異度類似，詳見表2。

表1 三種預測方法孕婦產后首次凝血指標比較

Note：compared among the three groups,*P<0.05

表2 三種預測VTE方法的敏感度和特異度Table 2 The sensitivity and specificity of the three methods for predicting VTE

討 論

由于孕產婦產后下肢活動驟然減少，同時孕產期血液濃縮，呈現高凝狀態，導致孕產婦容易出現下肢深靜脈血栓[8]。分娩過程中又刺激凝血酶原分泌，使產后風險進一步增加。而下肢深靜脈一旦形成，脫落后極易導致肺動脈栓塞，危及孕產婦生命[9]。因此，早期預測和診斷患者下肢深靜脈血栓尤為關鍵。盡管目前臨床上已經有Wells評分對患者發生下肢深靜脈血栓的可能性進行預測，但此評分多基于腫瘤或嚴重外傷臥床患者，對孕產婦預測效能一般[10]。而其他單純的凝血功能檢測由于影響因素較多而導致敏感度較低[11]。因此，我們嘗試提出新的預測孕婦產后血栓形成模式，為準確地發現需要抗凝干預的患者提供理論基礎。

目前靜脈造影是診斷VTE的金標準，而下肢彩超因其無創、經濟、簡單操作等優點用于早期篩查和診斷，根據既往文獻報道下肢血管彩超檢查出現“暴風雪”征提示為血栓前狀態，具有一定預測價值[12]。我們回顧了過去5年內在本院分娩的全部患者資料，盡管孕產婦有近5 000例，但滿足分娩前后1周內均有下肢血管彩超和凝血功能檢查資料的患者僅有246例患者。我們自己定義了FIB>1.5倍正常值，D-二聚體高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明顯縮短為孕產婦凝血狀態異常。同時定義了產前、產后1周分別的彩超和凝血狀態4次檢查中任意2次異常為聯合預測組，而僅2次彩超“暴風雪”征為超聲預測組。通過分組方法可見，在聯合預測組的方法109例中包含全部的超聲預測方法68例。而為了明確上述4項檢查單次異常的效果，我們又定義了僅單次異常為單次預測組(共73例)，此外有64例患者4次檢查均未出現異常。我們對相同的患者，分別分析使用上述三種預測方式的預測效能，發現聯合預測組與另外兩組凝血狀態外，其他資料并無統計學差異，僅聯合預測組剖宮產比例更高。

隨著孕周增加，孕婦的D-二聚體逐漸升高至基線3～4倍，D-二聚體可反應機體凝血系統激活或繼發性纖溶，也正因此D-二聚體可相對靈敏的反應機體高凝狀態[13]，但單純D-二聚體預測血栓形成敏感度較低[14]。而孕后期PT、APTT也會出現下降，凝血因子活性增加[15]，這些都提示孕產婦為發生VTE的高危人群。尤其剖宮產過程中硬膜外麻醉后孕婦下肢靜脈叢壁松弛導致下肢血液流動更加緩慢，加之分娩大量刺激凝血酶原分泌，同時分娩后產婦下肢活動明顯減少，其發生血栓風險更高[16]。通過我們收集患者發生血栓情況可見，全部246例患者產后一個月內發生VTE共計44例，而65.9%發生在產后1周內。根據國內外文獻報道，孕產婦發生VTE在0.05%～0.3%之間，而孕婦剖宮產較經陰分娩產后更易發生VTE[17-18]。然而我們由于制定的納入排除標準均為行兩次下肢彩超和凝血功能檢查的患者，而之所以對她們做這些檢查正是這部分患者已經具有了發生血栓的征象或是高危人群。因此我們所得出的孕婦產后血栓發生比例遠高于上述報道值，而我們選擇這部分人群的主要目的正是研究如何早期預測VTE發生。盡管對于血栓發生預測國內有一定研究，但一致缺少較為敏感方法[19]。因此，我們嘗試提出一種聯合預測方法。

實際發生VTE例44，聯合預測組發生血栓38例，敏感度為86.4%，超聲預測組實際發生血栓21例，敏感度為47.7%。這說明“暴風雪”征聯合凝血狀態較2次“暴風雪”征有更好的敏感性。在分組設置時將僅出現1次檢查異常患者單獨分組，其中發生VTE比例僅為4.1% (3/73)，單次預測組敏感度為6.8%。這提示彩超出現“暴風雪”征聯合血清凝血狀態可較好預測血栓發生。

由于本研究為回顧性研究且我們制定的納入排除標準較為嚴格，排除了許多資料不全的患者，導致最終納入研究者有限，因此未能對產后發生VTE發生的危險因素進行進一步研究，以提出更精確的預測方式。同時，由于彩超診斷易受到操作者經驗影響，且本研究提出預測方法為半定量預測方式，且凝血異常狀態為自行定義，因此僅對患者發生VTE風險粗略分類，無法給出具體危險度。因此，今后仍需要更多的多中心、前瞻性研究，提出更有預測效能的策略。

總之，我們初步研究發現分娩前后1周內患者彩超出現“暴風雪”征征聯合血清凝血狀態對孕婦分娩后下肢深靜脈血栓形成具有較高預測價值，具有較高的靈敏度和特異度，值得進一步研究。

圖1 典型深靜脈暴風雪征及血栓形成超聲影像Fig. 1 Typical snowstorm sign and thrombosis by ultrasonography

圖2 三種預測VTE方法實際發生VTE情況Fig.2 The actual occurrence of VTE in the three groups