雙倍劑量氯吡格雷強化抗栓對CHD經皮冠狀動脈支架植入術后CLR患者血小板聚集功能的影響

胡丹初

雙聯抗血小板治療是減少經皮冠狀動脈介入治療術后患者支架內再狹窄發生最重要的治療方法［1-2］，目前國內僅有氯吡格雷可作為二磷酸腺苷（ADP）受體途徑的拮抗劑，然而氯吡格雷的敏感性受各種因素影響［3］，較多的文獻報道指出氯吡格雷在抗血小板作用上存在個體差異［4］。有4%～30%的患者出現氯吡格雷低反應性（CLR），即服用常規劑量氯吡格雷難以達到預期的血小板聚集抑制率，導致明顯增加患者發生心血管不良事件及支架內血栓的風險，因此檢出CLR患者并適當調整抗血小板治療對患者預后非常有必要。本次通過光學血小板聚集儀檢測雙聯抗血小板治療后患者的血小板聚集率，分析加倍計量氯吡格雷對經皮冠狀動脈介入治療術后CLR患者血小板聚集率的影響，并分析用藥的安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續入選2015年7月至2017年1月本院就診的已接受支架植入術（均為1年內接收的手術）的冠心病（CHD）患者，通過光學血小板聚集儀篩選CLR患者82例。納入標準：（1）參考中華醫學會心血管病學會制定相關指南標準［5］，術前診斷為穩定型（或不穩定型）心絞痛或急性心肌梗死者；（2）入院前已接受支架植入術；（3）年齡18～80歲；（4）對氯吡格雷低反應性者；（5）患者資料完整，經醫院倫理會研究同意，患者知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）出血性疾病史或具有較高出血風險的患者（血小板計數＜80×109/L）；（2）合并其它系統性疾病者。隨機將所選患者分為氯吡格雷雙倍劑量組（41例）和氯吡格雷常規劑量組（41例）。

1.2 方法 （1）藥物治療：入院后所有患者口服100 mg阿司匹林+300mg氯吡格雷的負荷量，此后以100 mg（1次/d）阿司匹林+75mg（1次/d）氯吡格雷維持，在此期間常規服用其它CHD藥物。其中氯吡格雷雙倍劑量組抗血小板治療方案為100mg阿司匹林（1次/d）+150mg氯吡格雷（1次/d），連續治療3個月，此后計量調整為100mg阿司匹林（1次/d）+75mg氯吡格雷（1次/d），治療9個月；氯吡格雷常規劑量組抗血小板治療方案為100mg阿司匹林（1次/d）+75mg氯吡格雷（1次/d），連續治療12個月。（2）血小板聚集檢測：入院患者阿司匹林和氯吡格雷維持治療1周后采集靜脈血5ml完成血小板聚集功能，室溫下離心血樣取上層富血小板血漿，通過全血自動分析儀（XS-500i，Sysmex公司，日本）檢測富血小板血漿中的血小板計數，另將剩余血樣離心取上層貧血小板血漿，以其作為稀釋液將富血小板血漿中的血小板濃度稀釋至250000個/μl左右，通過光學血小板聚集儀（540VS，Chronolog 公司，美國）檢測血小板聚集功能，以富血小板血漿作為空白對照，對已校正的富血小板血漿樣本加入1mmol/L花生四烯酸10μl及5μmol/L二磷酸腺苷的2.5μl取最大血小板聚集率。查閱文獻［6］本次試驗將5μmol/L 2.5μl二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率（PLADP）＞40%定義為CLR，將1mmol/L10μl花生四烯酸誘導的血小板聚集率（PLAA）＞20%定義為阿司匹林抵抗（AR）。

1.3 效果評價 比較兩組住院期間及治療結束1個月隨訪的血小板聚集率，并統計治療結束1年后隨訪發生的不良事件，包括主要不良事件和次要不良事件，主要不良事件包括缺血性卒中、心源性猝死和非致死性心肌梗死，次要不良事件包括靶血管血運重建和心源性再入院，并利用心肌梗塞溶栓（TIMI）出血分級定義的主要、次要及輕微出血進行安全性評價。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者基線資料比較 共入選82例患者，兩組患者的年齡、性別、BMI、TC、LDL、既往史、臨床診斷等資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）見表1。

表1 兩組受試者基線情況比較（±s）

表1 兩組受試者基線情況比較（±s）

基線指標 氯吡格雷雙倍劑量組（n=41）氯吡格雷常規劑量組（n=41） χ2/t值 P值年齡（歲） 63.1±9.8 62.2±11.4 0.383 0.703女性［n（%）］ 14（34.15） 12（29.27） 0.225 0.635 BMI（kg/m2） 24.2±3.6 25.0±2.9 1.108 0.271 TC（mmol/L） 4.4±1.2 4.6±1.4 0.695 0.489 LDL（mmol/L） 2.6±0.9 2.8±1.0 0.952 0.344既往史［n（%）］心肌梗死 3（7.32） 2（4.88） 0.213 0.644 PCI 4（9.76） 1（2.44） 1.917 0.166缺血性腦卒中 3（7.32） 5（12.20） 0.554 0.457吸煙 15（36.59） 14（34.15） 0.0534 0.817飲酒 7（17.07） 10（24.39） 0.668 0.414臨床診斷［n（%）］心肌梗死 14（34.15） 12（29.27） 0.225 0.635不穩定型心絞痛 20（48.78） 17（41.46） 0.443 0.506穩定型心絞痛 4（9.76） 5（12.20） 0.125 0.724高血壓 26（63.41） 29（70.73） 0.497 0.481糖尿病 13（31.71） 16（39.02） 0.480 0.488

2.2 兩組血小板聚集率比較 見表2。

表3 兩組住院期間及3個月隨訪血小板聚集率比較［%，（±s）］

表3 兩組住院期間及3個月隨訪血小板聚集率比較［%，（±s）］

注：與住院期間比較，*P＜0.05；與同期氯吡格雷常規劑量組比較，#P＜0.05

組別 n PLADP PLAA住院期間 3個月隨訪 住院期間 3個月隨訪氯吡格雷雙倍劑量組 41 51.2±6.6 33.5±9.9*# 4.1±2.3 3.4±2.0氯吡格雷常規劑量組 41 48.8±7.9 42.3±10.4* 3.9±2.2 3.8±2.4

2.3 兩組不良事件及安全性事件結果 見表3。

表3 兩組主要、次要不良事件及安全性事件結果［n（%）］

3 討論

雙聯抗血小板治療較單用阿司匹林治療心血管有更好的獲益，氯吡格雷是國內應用最廣泛的ADP受拮抗劑，對CHD及介入手術后患者的治療發揮了重要的作用。但氯吡格雷在抗血小板方面存在較大的個體差異，并非所有患者都能獲得預期的預后，部分患者存在CLR，增加了血栓性事件的發生。目前認為造成CLR的主要原因可能與藥物代謝酶和受體基因多態性有關，其中最受關注的當屬CYP2C19基因，其多態性對藥物代謝的影響顯著，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3難以將氯吡格雷代謝為活性成分，難以使氯吡格雷發揮抗血小板能力，造成機體形成CLR。

目前已有研究針對CLR情況對氯吡格雷藥物適時適量進行了強化［7］，但關于強化劑量的選擇及強化時間的把握尚未達成共識。臨床統計發現多數支架內血栓事件出現在術后3個月內，作者認為選擇加倍氯吡格雷劑量1周治療時間相對偏短，不能最大限度地改善患者的臨床獲益，而時間選擇為半年又會增加出血事件的發生，本次試驗將氯吡格雷劑量強化時間選擇為3個月，并通過光學血小板聚集儀PLADP定義CLR，結果顯示氯吡格雷劑量強化后PLADP明顯較氯吡格雷常規劑量低，且顯著改善CLR患者的心源性再入院率，提示劑量強化后可更好的抑制介入治療操作造成的血小板激活，加倍劑量有助于更好的發揮氯吡格雷的抗炎和血管保護作用，此外劑量強化并未明顯增加出血事件的發生。

本次試驗的不足之處：一是觀察人數較少，誤差大，所得結果說服力低，不能準確的分析氯吡格雷加倍劑量后對CLR不良事件的影響，后續研究可作為Meta分析的資料，并可為臨床提供一定的依據；二是僅通過光學血小板聚集檢測篩選CLR患者的準確率是否可靠，需要通過更多的方法進行驗證；三是隨訪時未復查冠狀動脈造影，未對再狹窄等事件做出準確的評估。

綜上所述，CLR患者給予雙倍劑量氯吡格雷強化治療3個月可顯著改善患者的血小板反應性并減少其心源性再入院率，且未明顯增加出血事件的發生，這一結果說明有必要進行合適的強化抗血小板治療，不過雙倍劑量氯吡格雷治療仍有少數患者血小板聚集率并未得到理想抑制，此時臨床醫師需考慮其他抗血小板治療方案。