西黃丸在女性乳腺癌患者新輔助化療中的輔助作用與機(jī)制

張喜平 唐鑌鑌 楊紅健 俞星飛 喬恩奇

乳腺癌是癌癥死亡的最常見原因之一［1］。近期美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)研究報(bào)道，因乳腺癌死亡的人數(shù)占女性惡性腫瘤死亡總數(shù)的14%［2］。對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療能夠有效防止耐藥細(xì)胞株和新轉(zhuǎn)移灶的形成，控制微小轉(zhuǎn)移，且延長(zhǎng)患者生存期［3］。化療藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)常會(huì)產(chǎn)生一些毒副反應(yīng)，包括近期反應(yīng)（如消化道反應(yīng)、皮膚黏膜損害、內(nèi)臟器官損害和骨髓抑制等）和遠(yuǎn)期反應(yīng)（如免疫抑制、致畸和第二腫瘤等）［4］。研究表明，西黃丸具有輔助乳腺癌化療的作用［5］。薈萃分析顯示，西黃丸聯(lián)合化療可提高患者近期療效和總生存率，減輕治療副作用［6］。本文探討西黃丸在女性乳腺癌患者新輔助化療中的輔助作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月至2018年9月浙江省腫瘤醫(yī)院IIA～I(xiàn)IIC期女性乳腺癌新輔助化療患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)IIA-IIIC期的女性患者；（2）術(shù)前無(wú)明顯胃腸功能障礙；（3）經(jīng)全面檢查評(píng)價(jià)能耐受化療者；（4）預(yù)期生存期≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；（2）同時(shí)接受放療治療；（3）合并有重要臟器功能障礙及嚴(yán)重的糖尿病、自身免疫性疾病等；（4）合并嚴(yán)重精神疾病及精神失常；（5）無(wú)法接受長(zhǎng)期隨訪；（6）未按規(guī)定用藥；（7）對(duì)藥物過敏以及途中放棄治療者。隨機(jī)分為對(duì)照組（僅化療）與觀察組（西黃丸聯(lián)合化療），每組各30例。

1.2 方法 所有患者化療基本方案為AC（或EC）*4→T*4或者TH*4（多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺→多西他賽±赫賽汀）。如部分患者中途由于各種原因進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后依然繼續(xù)完善剩余周期化療方案。如少數(shù)患者由于化療耐藥更改了化療方案，繼續(xù)遵守原有組別的治療計(jì)劃。化療期間定期對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，若病情進(jìn)展則改為其它化療方案。化療期間均給予常規(guī)西醫(yī)治療措施，如升白細(xì)胞治療、抑酸、止吐、護(hù)肝、補(bǔ)液等。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用西黃丸（浙江天一堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993389），自化療開始口服，3g/次，2次/d，直至全部化療方案結(jié)束。由于新輔助化療后提倡升白細(xì)胞藥物使用采取一級(jí)預(yù)防措施，兩組大多數(shù)患者均給予長(zhǎng)效（新瑞白，山東齊魯制藥有限公司）或短效粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射（瑞白，山東齊魯制藥有限公司）治療。其中，對(duì)照組和觀察組患者使用升白細(xì)胞針劑例數(shù)相等，劑量相當(dāng)。隨訪至2018年12月患者是否存活。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST（1.1版），客觀緩解率（RR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%。體力狀況評(píng)價(jià)和生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：參照卡勞夫斯基（Karnofsky）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者末次化療后1周內(nèi)患者的KPS評(píng)分和FACIT疲勞評(píng)分。KPS評(píng)分滿分為0～100分，體力狀況最好為100分。FACIT疲勞量表中13個(gè)指標(biāo)均采用5級(jí)評(píng)分法：一點(diǎn)也不、有一點(diǎn)、有些、相當(dāng)、非常；各個(gè)條目依次記0～4分，各條目相加得分越低，表明生活質(zhì)量越好［7］。化療毒副作用評(píng)估：所有患者在接受化療前均被系統(tǒng)評(píng)估相關(guān)臨床癥狀、體征及化驗(yàn)和輔助檢查結(jié)果，在化療結(jié)束后評(píng)估化療的近期療效和毒副作用，評(píng)估指標(biāo)包括化療引起的毒性反應(yīng)（主要包括消化道反應(yīng)、皮膚指甲損害、肝功能損害和骨髓抑制）及臨床療效［完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）］。血液評(píng)估指標(biāo)主要有肝功能［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）］、血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對(duì)照組平均年齡（49.43±7.92）歲，觀察組平均年齡（50.67±10.80）歲，兩組平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.504，P＞0.05）。兩組患者臨床分期：對(duì)照組IIA期 1例、IIB期5例、ⅢA期16例、ⅢB期5例、ⅢC期3例。觀察組IIB期3例、ⅢA期14例、ⅢB期9例、ⅢC期4 例。兩組臨床分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.919，P＞0.05）。兩組患者分子分型：對(duì)照組三陰性型11例、Her-2陽(yáng)性型8例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型 3 例、LiminalB2（Her-2陽(yáng)性）型4例、Luminal A型4例。觀察組三陰性型10例、Her-2陽(yáng)性型6例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型5例、LiminalB2（Her-2陽(yáng)性）型3例、Luminal A型6例。

2.2 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較 化療期間對(duì)照組與觀察組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)分別為25例、16例；發(fā)生皮膚指甲損害分別為23例、13例。觀察組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和皮膚指甲損害發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.944，P＜0.01；χ2=6.339，P＜0.05）。

2.3 兩組患者臨床療效比較 對(duì)照組CR、PR、SD、PR例數(shù)分別為4、18、5、3例，客觀緩解率73.3%；觀察組CR、PR、SD、PD例數(shù)分別為5、19、3、3例，客觀緩解率80%，兩組客觀緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.373，P＞0.05）。

2.4 兩組患者化療前后部分指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組化療前后部分指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

西黃丸由牛黃、麝香、乳香和沒藥組成，其中牛黃具有清熱解毒、利膽保肝作用。麝香具有著散結(jié)消腫、抗菌和抗炎作用。沒藥和乳香具有去腐生肌、消腫止痛、行氣活血功效。西黃丸能有效對(duì)抗多種惡性腫瘤，并能緩解化療藥物產(chǎn)生的毒副作用［8］。西黃丸可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，其作用隨著含藥血清濃度的增加而增強(qiáng)［9］。西黃丸含藥血清可抑制人乳癌細(xì)胞系（MCF-7）細(xì)胞生長(zhǎng)，并可干擾其細(xì)胞周期［10］，其還能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞凋亡［11］。研究人員指出西黃丸輔助治療乳腺癌有顯著療效，可以消除殘留的腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)后炎癥反應(yīng)，并能有效降低化療毒性［12］。

有研究者將西黃膠囊用于輔助乳腺癌患者的化療，通過卡氏評(píng)分和FACT-B評(píng)分發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合西黃膠囊觀察組的體力狀況和生活質(zhì)量均優(yōu)于單用化療組患者，并可以降低患者部分化療藥物的毒副作用。王黎［13］研究表明西黃丸聯(lián)合化療組的客觀緩解率高于對(duì)照組，化療毒副作用發(fā)生率低于對(duì)照組。本資料中觀察組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和皮膚指甲損害發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明西黃丸解毒作用明顯。

本資料顯示，觀察組患者化療后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于化療前。吳國(guó)玉［12］研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者術(shù)后使用西黃丸的觀察組白細(xì)胞數(shù)量明顯高于未使用西黃丸的對(duì)照組患者，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；西黃丸不僅可提高患者的白細(xì)胞總數(shù)和免疫球蛋白含量，對(duì)細(xì)胞免疫也有調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)Meta分析提示西黃丸/膠囊輔助治療有助于改善西醫(yī)治療產(chǎn)生的白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)以及肝、腎功能受損等不良反應(yīng)［14］。