新型除草劑氟吡草酮的合成綜述

張 俠，王福祥，申 雁

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氟吡草酮（Bicyclopyrone）是近年來先正達開發的新型4-HPPD 抑制劑類除草劑,主要用于玉米、甜菜和谷物等作物田[1]。其英文通用名Bicyclopyrone，化學名稱4-羥基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，分子式C19H20F3NO5，其結構式見圖1。氟吡草酮在哺乳動物體內吸收分布廣泛（＞80%），主要分布在肝臟和腎臟中，一般24 小時內完成代謝，主要通過尿液排出，無蓄積。另外，氟吡草酮對于魚類、溞類、蜜蜂等環境生物的毒性均較低。目前先正達已將氟吡草酮開發為Acuron 等除草劑產品，Acuron 由0.65%氟吡草酮、23.4%精異丙甲草胺、10.93%莠去津、2.60%硝磺草酮復配而成。

氟吡草酮屬于4- 羥苯基丙酮酸雙氧酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD）抑制劑類除草劑，而4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶（4-HPPD）是一種非血紅素鐵（II）依賴的雙加氧酶。氟吡草酮的作用是阻斷4-HPPD 的功能，4-HPPD 用來催化對羥苯基丙酮酸轉化為尿黑酸，該轉化是質體醌合成的關鍵步驟，而質體醌是八氫番茄紅素去飽和酶的輔酶，即氟吡草酮（4-HPPD 抑制劑）通過抑制類胡蘿卜素的生物合成，使植物分生組織出現白化癥狀，最終致其死亡[2-3]。氟吡草酮對植物的損傷程度取決于類胡蘿卜素的轉換量，因此較老組織的損傷速度比幼葉組織的慢[4]。玉米對氟吡草酮有天然的耐性，因為玉米植株可以快速地將氟吡草酮代謝成非活性化合物，而大豆和棉花卻對其很敏感[5]。氟吡草酮是一種廣譜除草劑，具有非常優秀的選擇性，能防除多種主要雜草，未發現其抗性雜草，能夠防治包括大籽雙子葉植物的三裂葉豚草、蒼耳草、牽牛花，以及難以控制的禾本科植物如野黍、粟米草等雜草。氟吡草酮的應用具有非常大的靈活性，從播種前到出苗后都能使用，另外它在不同的環境條件和不同的種植方式下也能夠很好地發揮作用[6]，其在土壤中可能有殘留。

圖1 三酮類除草劑

自1980 年日本三共制藥首次推出吡唑啉酸鹽以來，大約有13 種HPPD 抑制劑已經商業化。HPPD 抑制劑可以分為三類:吡唑衍生物、三酮衍生物以及異惡唑衍生物（二酮腈類）。HPPD 抑制劑顯示有許多優點，如低使用率、低毒性、廣譜除草（包括耐除草劑的雜草）、對作物具有優良的選擇性和對環境具有安全性[4,7]。與其他非血紅素鐵（II）依賴的雙加氧酶抑制劑一樣，所有商業化的HPPD 抑制劑有一個鐵（II）螯合官能團，可與酶的氧化還原活性位點進行結合[3]。在商業化的HPPD 抑制劑中，三酮衍生物已經變得非常活躍，由于其結構的廣泛性而成為研究對象。自從首個玉米選擇性三酮除草劑磺草酮（Sulcotrione）發現以來，目前總共已有六種結構類似的三酮抑制劑已經商業化，即硝磺草酮（Mesotrione）、雙環磺草酮（Benzobicyclon）、呋喃磺草酮（Tefuryltrione）、環磺酮（Tembotrione）和氟吡草酮（Bicyclopyrone）。這些三酮抑制劑的共同化學模塊是存在2-苯甲酰環己烷-1,3-二酮或者2-雜芳基環己烷-1,3-二酮的結構，該結構可與HPPD 的鐵（II）結合。

圖2 氟吡草酮的合成路線

目前氟吡草酮的合成路線主要有兩條，即通過4-氯-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 合成制得，如圖2 所示；以及4-溴-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 合成制得，如圖3 所示。

目前2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7通過β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 為起始原料制得，4-氯-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 是以二環[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料制得，4-溴-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 是以環戊二烯2.11 和四氯環丙烷2.12 為起始原料制得。

1 氟吡草酮的合成

氟吡草酮的結構分為二環片段A 和煙酸片段B 兩部分，如圖1 所示的氟吡草酮1.6。

1.1 2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 的合成

圖3 煙酸片段的合成路線

2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7 的制備以β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 為起始原料，與氨水在乙腈中制備得到β-三氟乙酰乙烯基胺2.2[8]，隨后再與乙酰乙酸乙酯2.3 在三氟乙酸催化下進行環化制備得到2-甲基-6-三氟甲基煙酸乙酯2.4[9]，緊接著在強光照射下以及自由基引發劑AIBN 引發下，溴化得到2-溴甲基-6-三氟甲基煙酸乙酯2.5，最后再與乙二醇單甲醚2.6 進行醚化制備得到[10]，共四步，總收率33.3%，如圖3 所示。

1.2 二酮片段的合成

1.2.1 以二環[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料合成

圖4 二環片段的合成路線

以二環[3.2.1]辛-2-烯2.8 為起始原料[6]，在氮氣氛和強光照射下，以及在自由基引發劑AIBN 引發下，分四批投入NBS 得到2,4,4-三溴-二環[3.2.1]辛-2-烯2.9。隨后2,4,4-三溴-二環[3.2.2]辛-2-烯2.9 在稀鹽酸條件下進行水解得到4-溴-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10。共兩步，總收率45.8%，如圖4 所示。

1.2.2 以環戊二烯2.11 和四氯環丙烷2.12 為起始原料合成

圖5 二環片段的合成路線

環戊二烯2.11 和四氯環丙烷2.12 經過Diels-Alder反應加成得到2,3,4,4-四氯-二環[3.2.1]辛-2,6-二烯2.13[11]，進一步在堿性條件下直接水解得到3-氯-4-羥基-二環[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14，緊接著在n-Bu3SnH 和AIBN 下還原得到二環[3.2.1]辛-6-烯-2,4-二酮2.15，隨后在Pd/C 催化氫化下得到二環[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16[12]，最后在DMF 和草酰氯生成維爾斯邁爾試劑（Vilsmeier）下，生成4-氯-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17，共五步，總收率60.7%。另外3-氯-4-羥基-二環[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14 能夠直接在Pd/C 催化氫化下得到二環[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16，與前一條路線相比少一步，共四步，總收率62.6%，如圖5 所示。

1.3 氟吡草酮的合成

后期4-氯-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 或者4-溴-二環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 再與2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基煙酸2.7，在氯化鋅和大位阻堿N-乙基二異丙基胺（DIEA）進行酰化反應得到最終產物4-羥基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮1.6，收率＞99%，如圖6 所示。

圖6 煙酸片段和二環片段合成氟吡草酮

綜上，氟吡草酮的制備分為兩條路線，路線一總共6 步，總收率15.1%；路線二總共9 步，總收率20.0%，或者總共8 步，總收率20.6%。路線二相比路線一，雖然路線較長，最多3 步，但是收率高達20%。

2 結論

路線二為氟吡草酮最優合成路線，其原料價廉易得，反應條件溫和，操作方便，具有較好的應用前景。