探討多模式超聲檢查技術在早期評價乳腺癌新輔助化療效果中的應用價值

郝秀秀 王 暘 李巖密

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是指對進展期乳腺癌患者術前進行全身性、計劃性及系統性的化學治療，NAC不僅能夠給乳腺癌患者帶來充分的腫瘤病理緩解，同時還能在一定程度上提升保乳手術的成功率[1]。而近年來的相關調查研究結果[2]顯示，雖然大部分患者能夠從NAC中獲益，但仍有小部分患者對NAC并不敏感，治療期間病情有可能發生一定程度的進展。因此，對乳腺癌術前NAC療效的準確評估具有重要的意義，但由于缺乏靈敏度、特異度較高的生化檢查或技術手段，臨床尚缺乏對NAC療效評估的統一標準與方法，而超聲作為乳腺癌早期診斷的重要方法，其在NAC療效評估中同樣具有一定的作用[2]。本研究通過對乳腺癌患者觀察研究，探討多模式超聲檢查技術在早期評價乳腺癌NAC效果中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2015年6月至2017年6月于解放軍總醫院第一醫學中心接受治療的60例女性乳腺癌患者作為觀察對象，年齡28～75歲，中位年齡為45歲，明確原發獨立乳腺癌病灶，術前病理類型檢測結果顯示乳腺浸潤性癌59處，肉瘤樣癌1處。所有患者對本研究內容及風險完全知情同意，已簽署知情同意書，本研究通過醫院倫理道德委員會審核。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①經組織病理實驗、術后病理證實為早期乳腺癌或乳腺良性病變；②已簽署知情同意書。

(2)排除標準：①存在乳腺手術史；②合并其他類型惡性腫瘤；③合并嚴重乳腺小葉增生等影響宮頸血流動力學參數疾病；④隆乳手術后；⑤嚴重精神疾病患者；⑥無法配合完成超聲檢查。

1.3 儀器與材料

采用IU22型超聲診斷儀器(荷蘭Philips公司)，探頭頻率為7～12 MHz；采用Logic E9型彩色多普勒超聲儀(美國GE公司)，9 L4超聲探頭，頻率為9 MHz，機械指數設定為0.16。

1.4 研究方法

所有患者均接受為期4～8個周期的NAC術前治療，NAC結束后方可進行手術治療及術后治療。NAC治療方案為HER-2陰性患者采用表阿霉素或吡喃阿霉素聯合多西他賽或紫杉醇治療，HER-2陽性患者則在上述治療基礎上聯合應用曲妥珠單抗治療，周期間隔時間為21 d。病理學評級標準依照Miller &Payne分級標準進行評價，其中I～II級為病理學浸潤性腫瘤殘存，即為pINV；III～V級則為pCR，患者腫瘤療效評價標準中部分緩解、無效及進展對應I～IV級的pINV，而完全緩解對應pCR。

超聲造影檢查分別于患者NAC治療前、NAC第1周期結束后的21 d(即第2周期開始前)進行多模式超聲檢查，應用二維超聲測量患者乳腺癌原發病灶的最大徑(D)，采用彩色多普勒超聲血流頻譜檢測腫瘤內動脈收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)，并測量動脈血流阻力指數(resistive index，RI)，應用彈性超聲成像技術測量病灶及周圍組織的彈性整體應變率比值(entire strain ratio，ESR)。

所有操作均由同一位醫師進行檢查，聲像圖分析結果則由超聲科2位資深醫師，采用雙盲法進行評估，兩位醫師判斷結果有一個判定無效則總結果為無效。

1.5 統計學方法

采用IBM SPSS19統計軟件進行統計學分析。計量資料滿足正態分布，采用t檢驗，數據用(±s)表示，計數資料采用x2檢驗，并繪制超聲4項指標診斷NAC有效性的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)，計算預測的靈敏度與特異度，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后組織病理學評價NAC療效結果

術后組織病理試驗證實60例乳腺癌患者中53例患者治療有效，腫瘤療效評價標準中其中III級29例，IV級10例，V級14例，治療總有效率為88.33%；7例患者治療無效，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級3例。

2.2 NAC無效患者化療前后超聲各項參數指標變化情況

NAC第1個周期結束后多模式超聲檢測病灶D、PSV、RI和ESR指標與NAC前比較差異無統計學意義(t=0.109，t=1.062，t=0.029，t=0.247；P＞0.05)，見表1。

2.3 NAC有效患者化療前后超聲各項參數指標變化情況

NAC后患者病灶D、PSV、RI和ESR均較化療前降低，差異有統計學意義(t=1.297，t=3.569，t=1.050，t=3.884；P＜0.05)，見表2。

表1 NAC無效患者化療前后超聲各項參數指標變化情況(±s)

表1 NAC無效患者化療前后超聲各項參數指標變化情況(±s)

注：表中D為病灶最大徑；PSV為腫瘤內動脈收縮期峰值血流速度；RI為血流阻力指數；ESR為彈性整體應變率比值

時間 D(cm) PSV(cm/s) RI ESR NAC前 2.89±1.58 12.34±4.05 0.71±0.05 3.87±2.05 NAC后 2.94±1.49 17.18±7.52 0.73±0.04 4.08±2.12 t值 0.109 1.062 0.029 0.247 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 NAC有效患者化療前后超聲各項參數指標變化情況

2.4 ROC曲線繪制結果

病灶D、PSV、RI和ESR指標變化預測NAC有效性的ROC曲線下面積分別為0.707、0.901、0.966和0.979，設定不同閾值則靈敏度、特異度不同，以距離機會線最遠點作為閾值，即病灶D縮小8%、PSV降低15%，RI降低3.6%，ESR降低15.7%作為閾值標準，病灶D、PSV、RI和ESR預測NAC有效的靈敏度分別為64.2%、63.4%、83.2%和88.7%，特異度分別為91.1%、100.0%、100.0%和100.0%，見圖1。

圖1 多模式超聲檢查各指標變化預測NAC有效性的ROC曲線

3 討論

雖然目前臨床尚未完全統一乳腺癌NAC療效評估方法與標準，但臨床病理與腫瘤標志物或基因手段檢測用于早期評估乳腺癌NAC療效仍具有一定的臨床應用價值，但其同樣存在檢查費用昂貴、可重復性差、有創性檢查等多種缺陷，這也導致乳腺癌NAC療效評估結果誤差較大等結局的發生[4]。近年來，有學者提倡采用磁共振(MR)技術評估乳腺癌NAC療效，由于MR對軟組織具有較高的密度分辨率，成像清晰且檢查無醫源性創傷，具有良好的應用價值，但MR檢查時間相對較長，多次、反復檢查患者需要承擔高額的MR檢查費用，因此MR用于評估乳腺癌NAC同樣頗為受限[5-6]。

目前，超聲應用早期評價乳腺癌NAC療效的研究與報道相對較少，本研究采用的多模式超聲檢查方案均采用操作簡單、價格低廉的超聲檢查方法，以病灶D、PSV、RI和ESR的4個定量指標作為預測標準，其結果顯示，NAC有效的患者病灶D、PSV、RI和ESR均較化療前明顯改變，而在治療無效的11處病灶中，NAC前后病灶D、PSV、RI和ESR指標無明顯變化，繪制ROC曲線并設計病灶D、PSV、RI和ESR閾值發現，多模式超聲檢查技術對化療有效的靈敏度最高的指標是ESR，特異度最高的指標為PSV。結果提示，采用多模式超聲檢查方案能夠有效提升乳腺癌NAC的早期評價準確度，并且通過對4個定量指標的聯合分析能夠提升超聲對化療有效的靈敏度與特異度。

通過回顧分析可知，本研究采用的高頻超聲能夠清晰顯示腫瘤內部的細微結構，明確腫瘤與周圍乳腺組織的界限關系，更為精確的測量腫瘤的形態大小，而化療導致腫瘤退縮是一種緩慢漸進過程，基于臨床治療角度分析認為，NAC第2周期前是第1周期藥物徹底發揮作用的時期，因此用于早期評估NAC療效具有重要的臨床意義[7-8]。彩色多普勒超聲能夠準確顯示腫瘤內部的血流分布、供應以及血流動力學參數等指標，在本研究中并未將血流分級作為評估標準，這主要考慮到血流分級作為半定量指標易受到操作人員主觀意識的影響，導致其NAC療效評估的應用意義不大[9]；而采用PSV和RI作為定量評估指標，基于乳腺癌為血管依賴性病變，化療藥物破壞腫瘤首先破壞新生血管，導致遠端的微血管閉塞，進而導致血管破壞[10]。理論上血流動力學指標中的PSV和RI指標應呈明顯降低的變化，但本研究結果與此存在差異，這可能與不同病理分期乳腺癌患者NAC效果及預后存在差異有關[11-12]。

超聲組織彈性成像能夠通過分析病變區域與周圍正常組織區域之間彈性系數的差異進行診斷，病理學研究中發現乳腺癌組織結構相對更為致密，較良性乳腺腫瘤具有更多的纖維成分，因此乳腺癌病灶的硬度相對較大，而超聲彈性成像提供的正是有關腫瘤組織硬度方面的信息[13]。采用彈性分級法或評分法評估病灶，受檢者操作影響有一定主觀局限性，而ESR是通過2個感興趣區域像素彈性比值，比較乳腺病灶區域與周圍正常組織間硬度順應性的差異，具體以數字化定量分析，能清晰反映其之間組織彈性程度的細微差異，可較為客觀地量化反映病灶硬度，具有可重復性、操作簡便等特點[14-15]。

多模式超聲檢查技術可在早期準確評估乳腺癌NAC治療效果，通過對病灶D、PSV、RI及ESR指標變化情況的描述，可實現NAC早期療效的定量化評估，具有臨床應用及推廣價值。但本研究仍存在一定的不足，如樣本總量過小可能導致結果、結論客觀性不足，且本研究并未結合更多的超聲檢查技術，尋求更為簡單、快捷及準確的多模式超聲檢查方案仍需進一步臨床研究證實。