益氣化痰方聯合TP 方案對晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效

曹世霞， 康 斐， 王永飛， 杜艷平

（1. 鄭州工業應用技術學院， 河南 新鄭451100； 2. 河南中醫藥大學第三附屬醫院， 河南 鄭州450000；3. 新鄭市人民醫院， 河南 新鄭451100）

肺癌屬于常見惡性腫瘤, 發病率逐年增加, 其中非小細胞肺癌占80%, 其早期癥狀隱匿, 大多數患者確診時病情已進展至晚期, 喪失最佳手術機會[1-2]。 目前, 針對非小細胞肺癌的最主要治療手段為化療、 放療, 可有效延長生存期, 其中以鉑類為基礎的多西他賽和順鉑（TP 方案） 仍是目前指南推薦的主要化療方法[3], 但其不良反應嚴重,機體免疫功能受損, 導致患者遠期生存質量下降[4]。

近年來研究發現, 在化療基礎上聯合中藥能增強機體免疫力, 抑制腫瘤細胞生長, 提高抗腫瘤療效, 其中益氣化痰方作為經典名方已經廣泛應用于非小細胞肺癌臨床治療[5], 但其聯合常規化療能否改善患者遠期療效、 緩解不良癥狀的報道較少,具體作用機制也不明確。 腫瘤早期診斷、 轉移、 復發等與其標志物密不可分, 其中ANGPTL 等已經被證實與慢性炎癥刺激、 腫瘤血管生成、 復發和轉移密切相關； CYFRA21-1 是腫瘤細胞分化過程中產生的細胞角質蛋白19 片段, 廣泛存在于肺癌、乳腺癌、 食管癌細胞中, 有報道指出檢測血清兩者水平對非小細胞肺癌早期診斷、 療效、 預后評估具有重要價值[6-7]。 因此, 本研究探討益氣化痰方聯合TP 方案對晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效,以明確聯合用藥的臨床應用價值, 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014 年5 月至2017 年5 月在新鄭市人民醫院接受治療的104 例非小細胞肺癌患者為研究對象, 采用隨機數字表法分為觀察組與對照組, 每組52 例, 其中觀察組男29 例, 女23 例；年齡46 ～79 歲, 平均年齡（67.5±4.3） 歲； 吸煙35 例, 不吸煙17 例； ECOG 評分中0 ～1 分39 例,2～3 分13 例； 病理分期中Ⅲ期33 例, Ⅳ期19 例；腺癌46 例, 鱗腺癌6 例, 而對照組男32 例, 女20例； 年齡42 ～77 歲, 平均年齡（66.8±4.8） 歲；吸煙38 例, 不吸煙14 例； ECOG 評分中0 ～1 分42 例, 2～3 分10 例； 病理分期中Ⅲ期35 例, Ⅳ期17 例； 腺癌47 例, 鱗腺癌5 例, 2 組在性別、年齡、 是否吸煙、 ECOG 評分、 病理分期、 腫瘤類型上差異無統計學意義（P＞0.05） 具有可比性。納入標準。 （1） 經病理診斷證實為ⅢB 期或Ⅳ期非小細胞肺癌； （2） 預計生存期大于6 個月； （3）經醫院倫理委員會審核批準, 患者及家屬對本研究方案均知情, 并簽署知情同意書。 排除標準, （1）病灶遠處轉移者或合并其他腫瘤； （2） 臨床資料不全； （3） 中途退出； （4） 無完整隨訪記錄。 本研究經鄭州工業應用技術學院倫理委員會審核批準。

1.2 給藥 對照組接受TP 方案, 化療時先靜脈滴注昂丹司瓊以減輕化療相關性嘔吐和惡心, 多西他賽注射液（深圳萬樂藥業有限公司, 國藥準字H20052067）, 劑量70 mg/m2, 加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中, 緩慢靜脈滴注2 ～4 h； 順鉑（山東羅欣藥業集團股份有限公司, 國藥準字H20046375）, 劑量25 mg/m2, 溶于500 mL 5%葡萄糖注射液中, 緩慢靜脈滴注2～4 h。 觀察組在對照組基礎上加用益氣化痰方, 組方黨參30 g、 白術20 g、 茯苓20 g、 貓爪草30 g、 枇杷葉10 g、 浙貝母10 g、 仙鶴草10 g、 枳殼10 g、 麥冬10 g、 甘草6 g, 化療期間同步服用, 溫水煎服, 每天1 劑,早晚各1 次。 2 組以21 d 為1 個療程, 共3 個療程。

1.3 指標檢測

1.3.1 臨床療效 化療結束時依據參照實體瘤療效評價標準——RECIST 1.1[8], 對患者進行臨床療效評估, 包括（1） 完全緩解, 所有病灶消失；（2） 部分緩解, 病灶體積減少≥50%； （3） 病情穩定, 病灶體積減少＜50%或增加≤25%； （4） 進展或惡化, 病灶體積增加＞25%或出現新病灶。 總有效率=[（完全緩解+部分緩解）/總例數] ×100%。

1.3.2 免疫功能 于治療前后采集患者外周靜脈血, 以EDTA 為抗凝劑處理, 得到抗凝全血, 再以淋巴細胞分離液處理, 得到外周血單核細胞（PBMC）, 流式細胞儀（美國Becton-Dickinson 公司）檢測 外 周 血T 細 胞 亞 群 指 標 （CD3+、 CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+） 及NK 細胞。

1.3.3 血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 于治療前后采集患者外周靜脈血, 3 000 r/min 離心5 min,冷凍保存（-70 ℃）, ELISA 法檢測血清ANGPTL2、CYFRA21-1 水平, 相應試劑盒購自聯科生物科技有限公司, 操作均嚴格按照說明書進行。

1.3.4 生存質量及預后隨訪 參考Karnofsky（KPS） 功能狀態評分標準[9], 評估患者化療前、化療結束時患者生存質量。 預后隨訪包括無進展生存期（患者初次接受本研究化療起, 直至出現疾病進展、 死亡的時間）、 總生存期（患者初次接受本研究化療起, 直至死亡或末次隨訪的時間）, 均采用電話回訪或定期復查方式。

1.3.5 不良反應 根據美國NCI 制定的毒性評價標準[10]來評價2 組患者不良反應發生率。

1.4 統計學分析 通過SPSS 19.0 軟件進行處理,計數資料以百分率表示, 組間比較采用卡方檢驗、Fisher 檢驗或秩和檢驗； 計量資料以） 表示,組間比較采用t 檢驗； 繪制Kaplan-Meiers 生存曲線, 并進行Log-rank 單因素檢驗。 P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）, 見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）， n=52］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n=52］

2.2 免疫功能指標 治療后, 觀察組CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+、 NK 細 胞 顯 著 升 高 （ P ＜0.05）, CD8+顯著降低（P＜0.05）, 與對照組比較亦然（P＜0.05）, 見表2。

表2 2 組免疫功能指標比較s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

表2 2 組免疫功能指標比較s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

注：與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05

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2.3 ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 治療后, 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平顯著降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）, 見表3。

表3 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比較s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

表3 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比較s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

注：與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2115_1194_2215.png觀察組 6 421.6±1 479.2 3 760.5±1 123.9*＃ 19.2±3.3 10.9±2.5*＃對照組 6 296.1±1 551.1 4 513.7±1 284.5* 18.7±5.1 13.4±3.0*

2.4 KPS 評分 化療結束時, 觀察組KPS 評分顯著升高 （P ＜0.05）, 與對照組比較亦然 （P ＜0.05）, 見表4。

表4 2 組KPS 評分比較（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

表4 2 組KPS 評分比較（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

注：與同組化療前比較,*P＜0.05；與對照組化療結束時比較,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2770_1194_2819.png觀察組 76.8±11.3 89.5±8.2*＃對照組 76.1±12.1 80.7±14.4

2.5 無進展生存期、 總生存期 所有患者均順利完成治療, 中途無退出, 隨訪過程中無失訪病例,隨訪時間6～24 個月, 中位隨訪時間8 個月。 觀察組中位無進展生存期為8.6 個月, 顯著長于對照組的4.5 個月（P＜0.05）； 觀察組中位總生存期為11.3 個月, 而對照組為10.6 個月, 2 組差異無統計學意義（P＞0.05）, 見圖1。

圖1 無進展生存期（A）、 總生存期（B） 生成曲線Fig.1 Generation curves for progression-free survival（A） and overall survival （B）

2.6 不良反應發生率 觀察組骨髓抑制、 肝功能損傷發生率顯著低于對照組（P＜0.05）, 2 組胃腸道異常、 神經毒性、 皮下組織異常發生率差異無統計學意義（P＞0.05）, 見表5。

3 討論

目前, 非小細胞肺癌常用化療藥物除了對腫瘤細胞具有殺傷作用外, 還可造成機體NK 細胞、 T淋巴細胞數下調, 引起患者免疫功能損傷, 其損傷程度與患者預后存在顯著相關性[11], 近年來發現,在化療基礎上聯合中醫藥能明顯提高患者臨床療效和生存質量。 中醫將肺癌病因歸于“正氣先虛,邪毒入侵, 致使肺氣瘀積, 肅降無權, 痰濁內生故”, 多發于中老年患者, 患者機體表現為氣陰兩虛、 正氣不足、 臟腑機能衰退、 肝腎虧虛, 肝氣瘀積, 氣虛則導致無力、 津液運輸異常, 導致筋脈淤阻, 痰瘀阻絡, 煉液而為痰, 燥熱犯肺[12], 故屬于本虛標實之癥, 治療時應以益氣、 化痰為主, 幫助機體行氣通絡, 扶正祛邪, 盡早祛除痰液。

表5 2 組不良反應發生率比較［例（%）， n=52］Tab.5 Comparison of occurance rates of adverse reactions between the two groups ［case （%）， n=52］

益氣化痰方中黨參健脾益氣、 養血生津； 茯苓、 白術扶正祛邪、 消腫抗癌、 滲濕利水、 健脾和胃； 甘草緩急止痛、 補脾益氣； 貓爪草止咳祛痰、消腫抗癌； 浙貝母、 枳殼行氣化痰、 清熱止咳散結； 枇杷葉化痰止咳、 清解肺熱、 降逆止嘔； 仙鶴草健胃收斂解毒； 麥冬益陰潤燥、 清肺降火, 諸藥共奏益氣養陰、 扶正祛邪、 行氣通絡、 消腫抗癌功效, 對氣陰兩虛的非小細胞肺癌患者具有標本兼治的作用, 現代藥理研究表明[13-15], 益氣化痰方中黨參、 茯苓、 麥冬、 仙鶴草等能刺激骨髓造血干細胞增殖及分化, 促進T 細胞成熟, 并誘導其向CD4+T 細胞分化, 增強NK 細胞殺傷活力, 促進淋巴細胞增殖, 激活機體特異性免疫, 從而增強免疫功能, 抑制腫瘤誘發和突變； 楊新妹等[16]采用益氣化痰方聯合化療來治療非小細胞肺癌, 發現聯合用藥能有效改善患者免疫功能, 減少不良反應發生, 提高生活質量； 李賽凱等[17]報道, 益氣扶正療法抗癌效果能明顯抑制移植瘤小鼠腫瘤生長； 本研究發現, 聯合用藥后CD3+、 CD4+、 NK 細胞明顯上升, CD8+明顯下降, 與上述報道相符。 此外,黨參不僅可促進T 成熟, 還能通過增強抗原提呈方式來產生大量效應T 細胞, 從而發揮更廣泛的腫瘤殺死作用。

現代臨床醫學研究證實, 腫瘤微環境的血管異常新生、 慢性炎癥刺激對其發病、 進展、 治療有著重要作用[18], 其中ANGPTL2 能通過誘導慢性炎癥刺激來增加皮膚鱗狀細胞癌小鼠模型中致癌風險,腫瘤細胞中其異常高表達可增加腫瘤血管生成、 上皮-間質轉換, 促進腫瘤的淋巴結及遠處轉移, 程亮等[19]發現, 非小細胞肺癌患者血清其水平明顯高于健康人群, 并且與病情分期、 病灶轉移密切相關； CYFRA21-1 已成為非小細胞肺癌病情診斷和預后評估的重要血清腫瘤標志物, 蒲嘉澤等[20]報道, 中藥聯合NP 方案化療能有效提高晚期非小細胞肺癌患者臨床療效, 降低血清其水平, 改善患者遠期生存情況。 本研究發現, 治療后觀察組血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平明顯下降, 表明益氣化痰方能有效增強機體自身免疫功能, 直接發揮殺滅腫瘤細胞的作用； 通過改善線粒體損傷來抑制細胞糖酵解途徑, 這也是腫瘤細胞新陳代謝的重要途徑； 調節腫瘤細胞的能量代謝障礙和慢性炎癥, 從而調控腫瘤細胞生存的微環境； 抑制EMT, 從而抑制腫瘤的生長和轉移[21]。

另外, 觀察組總有效率明顯高于對照組, 而且遠期隨訪結果顯示前一組生存質量評分更優, 無進展生存期有所延長； 2 組胃腸道異常、 神經毒性、皮下組織異常發生率無明顯差異, 但觀察組骨髓抑制、 肝功能損傷發生率低于對照組, 表明益氣化痰方能有效加強機體免疫功能, 提高相關淋巴細胞、NK 細胞水平, 而且方中益氣活血藥物還可緩解化療藥物對肝臟的毒性作用, 發揮保肝功效, 改善骨髓抑制和肝功能損傷, 與上述分析和張潤萍[22]報道一致。 綜上所述, 益氣化痰方聯合TP 方案治療非小細胞肺癌時, 能有效改善化療所致免疫損傷,增強機體免疫功能, 提高抗腫瘤療效, 降低血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平, 減少不良反應發生,提高化療期間生存質量, 延長患者生存期。