安宮牛黃丸聯合尿激酶溶栓治療急性腦梗死20例臨床觀察

曾 勝，覃永安，許石隆，潘海珍

(廣西壯族自治區防城港市中醫醫院，廣西 防城港538000)

腦卒中為腦病科常見病種，目前已成為中國人群首位致死原因，《中國急性缺血性腦卒中指南2018》指出，腦梗死是卒中最常見類型，約占全部卒中的69.6%～70.8%，具有致死致殘率高、醫療花費高、家庭和社會負擔重等問題[1]。臨床治療以動靜脈溶栓、取栓及藥物穩斑、腦保護等為主要方法，其中以時間窗內溶栓取栓搶救缺血半暗帶為最有效手段，但限于公眾對早期腦梗死的認識不足、普通醫院技術設備有限及取栓費用昂貴等原因，溶栓取栓率不高，且對于神經功能缺損評分高的大血管閉塞患者，溶栓后血管再通率不高，僅為13%～18%[2]。本院近年來溶栓藥物主要為尿激酶，價格為普通民眾所能接受，臨床觀察表明其溶栓治療確切有效，出血風險低，但存在部分患者溶栓效果欠佳，因此追求更高的血管再通率和更好的臨床療效為臨床所迫切。安宮牛黃丸為中醫三寶之一，具有醒神開竅、清熱化痰等功效，患者對其接受度高，近年來越來越被廣泛應用于腦血管疾病的臨床治療。本科室治療腦梗死常配合短期應用安宮牛黃丸，其對于腦梗死昏迷、梗死后肺炎發熱等具有一定療效。初步研究表明，時間窗內使用尿激酶溶栓配合服用安宮牛黃丸，患者神經功能缺損情況可得到進一步改善，甚至血管再通率也得以提升，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年6月于防城港市中醫醫院就診的溶栓時間窗內的急性腦梗死患者40例，按隨機數字表法分為對照組和治療組，每組20例。對照組男14例，女6例；年齡45～82歲，平均(63.73±10.53)歲；發病至住院時間2～5 h，平均(3.24±1.02)h。治療組男12例，女8例；年齡46～80歲，平均(63.20±10.71)歲；發病至住院時間1～5 h，平均(3.17±1.43)h。兩組患者性別、年齡、發病時間等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 納入標準 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中腦卒中診斷標準[3]；符合尿激酶溶栓條件：有缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀，癥狀出現＜6 h，年齡18～80歲，意識清楚或嗜睡，腦CT無明顯早期腦梗死低密度改變；患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 近3個月有重大頭顱外傷史或卒中史，疑蛛網膜下腔出血；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；既往有顱內出血；近期有顱內或椎管內手術者；血壓升高：收縮壓≥180 mm Hg(1 k Pa=7.5 mm Hg)，或舒張壓≥100 mm Hg；急性出血傾向，包括血小板計數低于100×109/L或其他情況；48 h內接受過肝素治療[活化部分凝血活酶時間(APTT)超出正常范圍上限]，已口服抗凝劑者國際標準化比率(INR)大于1.7或凝血酶原時間(PT)大于15 s；目前使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑；各種敏感的實驗室檢查異常者，血糖＜27 mmol/L；CT提示多腦葉梗死(低密度影＞1/3大腦半球)；昏迷或吞咽功能Ⅲ級以上者；對安牛黃丸過敏、肝腎功能障礙、合并其他嚴重基礎疾病者。

1.4 脫落標準 中途轉院；治療期間死亡；嚴重不良反應致終止治療者。

2 治療方法

2.1 對照組 溶栓前靜脈滴注依達拉奉注射液(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080056，30 mg/支)30 mg，然后取注射用尿激酶(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H44024034，25萬U/支)150萬U溶于100 mL 0.9% 氯化鈉溶液中，30 min內滴注完畢，其余為常規給予強化降脂、活血化瘀、改善腦代謝及護胃等，24 h后啟用抗血小板治療。觀察7 d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上口服安宮牛黃丸(北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠，國藥準字Z11020959，3 g/丸)，每日1丸，連服2 d。觀察7 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 功能缺損(NI HSS)評分：參照全國第4屆腦血管病會議制定的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》評定[4]；不良反應發生情況。

3.2 療效評定標準 基本痊愈：NI HSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：NI HSS評分減少46%～90%；進步：NI HSS評分減少18%～45%；無變化：NI HSS評分減少小于18%；惡化：NIHSS評分增加18%；死亡。總有效=基本痊愈+顯著進步+進步。

3.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用t檢驗；計數資料以例或百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.4 結果

(1)NI HSS評分比較 治療前，兩組患者NI HSS評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者NI HSS評分較治療前降低(P＜0.05)，且治療組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組時間窗內急性腦梗死患者NIHSS評分比較(分，x±s)

(2)臨床療效比較 治療組總有效率為95.0%，顯著高于對照組的70.0%，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組時間窗內急性腦梗死患者臨床療效比較(例)

(3)不良反應比較 兩組患者均未見腦出血或消化道出血等不良反應。

4 討論

腦梗死為臨床常見疾病，其常見病因有高血壓動脈硬化、心臟疾病如房顫引起栓塞、腔隙性腦梗死、腦組織灌注不足等，部分為腦血管炎癥性疾病所致，還有部分為不能明確原因，但梗死后發生的基本病理生理改變均為血管閉塞后腦血流量下降，腦細胞能量衰竭，ATP產生停止，能量儲備耗盡，細胞膜去極化，大量鈣、鈉、氯離子內流，鉀離子外流，釋放大量谷氨酸，氧自由基形成，最終導致腦細胞死亡，產生細胞毒性及血管源性腦水腫。因此，針對腦梗死的病理生理改變，臨床治療以盡早開放閉塞血管，促進側支循環，拮抗谷氨酸、氧自由基等各種物質對大腦細胞的損害，減少缺血再灌注損傷。我國九五公關課題“急性缺血性腦卒中6 h內尿激酶靜脈溶栓治療”確定6 h內采用尿激酶溶栓相對安全、有效，其溶栓治療效果及安全性與阿替普酶無明顯差異[5-6]，因其價格相對低廉，適合一般醫院使用，值得臨床推廣。

腦梗死屬于中醫“中風”范疇，認為腦梗死是多種病因共同作用所致，常由患者陰陽失衡，臟腑失調，加之風、火、痰、瘀、虛多種因素共同作用于腦髓經脈，或經脈痹阻，或血溢脈外，或閉阻與離經之血共存，導致肢體偏癱、偏身麻木甚至神識昏迷、陰陽離決之重癥。其中急性期以風、火、痰證多見。安宮牛黃丸組方原則為清心豁痰、開竅醒神，歸經以心、肝二經為主，將其運用于中風的治療，體現了“急則治標”的中醫治療原則。安宮牛黃丸由牛黃、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金及冰片12味中藥組成，方中牛黃味苦性涼，善清心解毒，豁痰開竅；麝香通行十二經，善開竅通關，為開竅醒神的要藥，二者共為君藥。犀角(現由水牛角替代)清心涼血解毒而定驚；黃連、黃芩、梔子助牛黃清熱瀉火解毒；冰片、郁金芳香辟穢，通竅開閉，助麝香以開竅，同為臣藥。朱砂鎮心安神；珍珠清心安神，以除煩躁不安；雄黃豁痰解毒，共為佐藥。蜂蜜和胃調中，為使藥。金箔為衣，取其重鎮安神之效。全方具有豁痰開竅、清熱解毒功效，為中醫治療急癥常用中成藥之一。研究顯示，安宮牛黃丸主藥牛黃的有效成分(牛磺熊去氧膽酸)能抑制大鼠腦缺血再灌注損傷，降低實驗大鼠海馬皮層中內質網應激相關抗體的表達，顯著抑制細胞凋亡的發生，具有保護腦損傷的作用[7]。冰片單獨使用可增加生理性血腦屏障通透性，降低病理性血腦屏障的通透性，還可升高其他藥物進入中樞神經系統的濃度[8]。麝香可影響大鼠紋狀體氨基酸遞質的表達，增加天門冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及γ-氨基丁酸(GABA)的含量[9]。麝香與冰片聯合使用，可增加正常腦組織中血腦屏障的通透性，促進神經生長因子透過血腦屏障，提高神經生長因子的應用效果和增加應用范圍，藥理學研究顯示，冰片可降低缺血側腦組織血管內皮生長因子(VEGF)含量，麝香則有降低VEGF與基質金屬蛋白酶-9含量的趨勢[10-11]。安宮牛黃丸的簡化方醒腦靜注射液(由麝香、冰片、梔子組成)為臨床常用針劑，具有上調ZO-1蛋白表達，穩定血腦屏障通透性，減輕腦水腫的作用[12]，還可通過調控核因子NF-κB磷酸化，減少血管內皮細胞凋亡[13]，抑制P53-DRAM通路，抑制腦梗死后細胞自噬的發生[14]，還能拮抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDA)的表達，對局灶性腦缺血大鼠具有明確的神經保護作用[15]。

缺血性腦血管病發生后腦組織存在劇烈的炎癥反應，研究表明，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、白介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)均與炎癥反應有關[16]。現代實驗研究表明，安宮牛黃丸能夠抑制腦組織中炎癥因子IL-1β、TNF-α和i NOS mRNA的表達，改善大鼠腦缺血再灌注損傷后的行為學變化，減少腦梗死面積[17]，表明安宮牛黃丸對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，機制可能是通過減輕炎癥反應。正常情況下人體對氧自由基損傷具有一定的防御能力，但是當腦組織持續缺血缺氧時，產生大量的活性氧，破壞細胞內穩態，導致氧化應激和線粒體功能障礙，造成細胞損傷甚至細胞死亡[18]。董世芬等[19]研究認為安宮牛黃丸可顯著降低乳酸脫氫酶(LDH)和丙二醛含量，并升高超氧化物歧化酶活力和谷胱甘肽(GSH)含量，改善氧化應激損傷，對實驗大鼠腦缺血有保護作用。腦梗死發生后腦組織缺血缺氧可誘發神經細胞過度凋亡，加重腦損傷，王國驊等[20]發現安宮牛黃丸可以抑制缺血后神經元內磷酸化Akt表達，抑制神經元凋亡的發生，進而減少缺血引起的腦組織損傷和神經功能。研究還發現安宮牛黃丸可通過抑制血小板聚集，預防血栓形成，提升血管內皮生長因子的水平，促進微血管再生，重建微循環，并推動血管新生，有效改善腦組織供血[21-22]。臨床研究亦表明，安宮牛黃丸可減少腦水腫等并發癥發生，縮短住院治療周期[23]。

綜上所述，腦梗死的發生發展具有復雜的病理生理過程，而安宮牛黃丸無論從其組成藥物的單藥作用或單藥聯合或全方，其藥理作用具有多樣性，與腦梗死的病理機制具有藥證相符的特點，符合臨床治療需要，具有推廣應用意義。查閱相關文獻，安宮牛黃丸治療腦梗死研究較多，具有一定的臨床療效，但與尿激酶等溶栓藥物聯合使用尚未見相關報道，原因考慮為急性期腦梗死溶栓率低，尤其是基層醫院更低，而條件較好的上級醫院溶栓后尚可進一步選擇急診取栓。綜合分析目前我國醫療資源分布情況，靜脈溶栓治療仍存在較大的推廣空間，而如何增加溶栓的血管再通率，更好地恢復神經功能是臨床研究的重要課題。本研究證明安宮牛黃丸對改善神經功能確有療效，但樣本量較小，有待進一步增加例數或升級為多中心、大樣本研究。