基于數據挖掘的中藥湯劑治療慢性心力衰竭用藥規律研究※

周永東，鄒德輝，陳 爽，李婷婷，呂宗靜，李佳凝，常 宏

(華北理工大學，河北 唐山063000)

慢性心力衰竭(chr onic heart fail ure，CHF)常見于多種心血管疾病的終末階段，具有發病率高、致死率高的臨床特點，主要表現為心臟泵血功能障礙，伴有體循環和/或肺循環淤血，出現器官、組織的血液灌注量嚴重不足。據統計，全世界范圍內大約有2 300萬人患有CHF，其生活質量受到嚴重影響[1]。中醫藥辨證治療CHF由來已久，方法多樣，在改善慢性心力衰竭患者心功能、控制癥狀、降低不良反應、提升生活質量及降低再住院率等方面具有顯著優勢，得到美國食品和藥物管理局(FAD)認證的芪藶強心膠囊就是很好的證明[2]。數據挖掘技術又稱數據勘探、信息整合，即從大量冗雜的、有噪聲的、不完整的、非線性的數據中，通過集中識別及預測挖掘數據的潛在價值和應用規律。本研究基于中醫傳承輔助平臺系統軟件的數據挖掘功能，分析治療心力衰竭的中醫湯劑處方中的藥物及其組方規律，以期為中醫藥在CHF的治療用藥模式、中藥新處方設計及研發新藥方面積累資料。

1 臨床資料

1.1 一般資料 登錄中國知網(CNKI)、萬方、維普三個數據庫，以“慢性心力衰竭”“慢性心衰”為關鍵詞，檢索2000年1月至2018年12月的文獻，篩選出中醫湯劑治療CHF文獻共702篇。建立Excel表格，將文獻數據按年限、題目、作者、中醫證型及中藥組成等進行分類整理，建立慢性心力衰竭方藥數據庫，用于后期錄入。

1.2 納入標準 符合西醫及中醫的CHF診斷[3-4]；文獻資料為臨床研究類；服用中藥湯劑治療；所選文獻中應用的湯劑有固定及明確的藥物組成；湯劑治療后患者的病情得到改善或痊愈。

1.3 排除標準 動物實驗類文獻；同方多次發表或同方異名發表的文獻；個案報道、文獻綜述及經驗探討類等文獻；湯劑有方名，但無具體藥物組成或藥物組成不完整的文獻。

2 研究方法

2.1 數據整理及錄入 對建立的數據庫進行整理，參照《中藥學》[5]對湯劑中涉及的藥物名稱進行規范統一，如將“法半夏、姜半夏、清半夏、半夏”統稱為“半夏”，將“熟附片、炙附子、生附片、附子”統稱為“附子”，將“云苓、白茯苓、赤茯苓”統稱為“茯苓”等。規范統一后將數據庫中相關的藥物信息錄入“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”系統，由另外一人完成數據核對，確保錄入數據的完整性及準確性。

2.2 數據分析 借助中醫傳承輔助平臺(V2.5)系統，將所錄入的所有藥物信息進行藥物頻次、組方規律、提取組合等分析，結果保存至相應Excel文件。

3 結果

3.1 單味藥物頻次統計結果 進入中醫傳承輔助平臺(V2.5)系統，點擊“組方分析”中的“頻次統計”功能，按照從高到低的頻次進行藥物排序。本研究總共納入湯劑702首，涉及253味中藥，其中前10味中藥分別為茯苓(466次)、黃芪(423次)、丹參(400次)、附子(360次)、桂枝(308次)、白術(305次)、葶藶子(299次)、炙甘草(209次)、人參(190次)、川芎(187次)。將頻次≥60次的藥物依次列出，共28味。見表1。

表1 253味中藥出現頻次≥60次的28味藥物(次)

3.2 組方規律分析 基于關聯規則分析其組方規律[6]，利用“組方分析”中的“組方規律”功能，設置支持度為140(20%)，置信度為0.6，進行“規則分析”挖掘。結果得出，常用核心組合有29組，共包含9味中藥，其中以兩味藥物組合的有21組，以3味藥物組合的有8組，主要藥物組合的關聯規則共有30組。見表2、表3；核心藥物關聯規律見圖1。

表2 藥物關聯規則分析高頻核心組合(支持度≥20%)

表3 藥物組合關聯規則分析(置信度≥0.6)

圖1 核心藥物關聯圖(支持度≥20%)

3.3 新方挖掘 應用熵聚類和改進的互信息法[6]進行新方分析，進入中醫傳承輔助平臺，點擊“數據分析”中的“新方分析”功能，并進行相關分析信息設置，設置相關度為5，懲罰度為2，隨后點擊聚類分析進行提取組合，最終可得到14個用于新方聚類的組合及7個新組方。見表4、表5。

表4 可用于新方聚類的組合

表5 新方分析中的7個新組方

4 討論

《圣濟總錄》云：“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛，驚悸，恍惚，少顏色，舌本強。”這是最早關于CHF的記載。CHF屬中醫“喘證”“心悸”“水腫”等范疇，屬本虛標實之證，本虛以心臟虛衰為主，又與肺、脾、肝、腎等臟器的功能失調有關；標實表現為血瘀、水飲、痰濁等[7]。常因機體臟腑功能失調致氣血陰陽虛弱或六淫外邪入侵使心臟受損而致。

本研究數據顯示，中藥湯劑中出現頻次最高的前10味藥物依次為茯苓、黃芪、丹參、附子、桂枝、白術、葶藶子、炙甘草、人參、川芎。以上10味藥物與中西醫專家共識中推薦使用治療CHF的中藥大致相同，符合“益氣、活血、溫陽、利水”的治療大法[8-9]。其中用藥頻次最高的藥物為茯苓，其性甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經，具有利水滲濕、健脾、寧心的功效。其次為黃芪、人參，兩者均為補氣要藥，歸心、脾、肺經，可補益心脾之氣，使母子同補。以上三藥可有效緩解CHF患者本虛之證。此外，人參中的人參皂苷能防治心室重構，黃芪中的黃芪甲苷能抑制心肌細胞凋亡[10-11]。丹參為活血藥，既養血脈又養心血。桂枝可溫陽，具有宣通心陽的功效[12]。葶藶子水提液具有利尿、改善心室重構的作用[13]。與現代醫學治療CHF的強心、利尿、擴血管、調血脂等措施相符合。總體來說，使用頻次較高的藥物主要以益氣藥為主，兼有活血、溫陽、利水之品，均可選為中醫治療CHF的常用藥物。

高頻用藥組合模式顯示，出現頻次最多的兩味藥組合是“桂枝、茯苓”，符合益氣溫陽的治則，同時體現了從脾論治心力衰竭[14]。現代藥理學研究表明，桂枝合茯苓組合不僅能通陽利水，還具有改善心肌細胞結構與功能，降低心肌細胞死亡率的作用[15]。3味藥組合則是在此基礎上增加黃芪，增強補益心氣、利水消腫的功效。

主要藥物關聯規則表和核心藥物網絡提示，茯苓與黃芪、桂枝、白術、澤瀉、葶藶子、丹參、附子等組成兩味或3味藥物的組合，其中核心藥物是具有健脾利水、寧心安神功效的茯苓，取其“從脾治心、母子同治”之意，并配伍益氣、活血、溫陽、利水之藥，標本兼施，共同發揮治療CHF的作用。

通過高頻藥物與關聯規則分析發現，現代醫家在治療CHF時多用益氣、溫陽藥物，同時配伍具有活血、利水功效的藥物。表明CHF中虛證主要為氣虛與陽虛，由于氣虛、陽虛導致溫煦失司、推動無力，化氣行血行水的能力減弱，造成瘀血、水飲、痰濁等病理產物停滯，由虛致實，導致疾病進一步發展。

新方挖掘中得到7個新處方。新處方1中的丹參、川芎、桃仁、赤芍可活血祛瘀，加用白芍、當歸補血，與史載祥教授臨床治療CHF的思想及用藥基本符合[16]。另外，新處方1中加有生姜，能溫中化痰，臨床可靈活選用。新處方2中的熟地黃、山茱萸、女貞子、鹿角膠具有滋補肝腎的功用，同時配伍補骨脂溫腎助陽，適宜治療心腎陽虛型CHF。新處方3中的酸棗仁、柏子仁能養心安神，牡蠣、龍骨重鎮安神，同時加用大腹皮以行氣寬中、行水消腫，使得氣行則血行，從而達到補而不滯的效果。新處方4中的莪術、三棱、姜黃能夠破血行氣，配合以補肺益腎、助陽益精的蛤蚧，補瀉兼施，破血效用較新處方1更強。新處方5中用枳實、厚樸、通草、白蔻仁具有理氣行氣的功效，加酒大黃的逐瘀通經之效，用以治療氣滯為主的CHF，臨床可參考選用。新處方6中茯神、磁石均具有安神的功效，現代藥理學表明冰片具有抗心肌缺血的作用[17]，高麗參能大補元氣、生津安神，菟絲子能滋補肝腎，用于氣虛而神志不安型CHF。新處方7中的桃仁、赤芍可活血化瘀，地龍能夠通經活絡，加強活血之功，附子能溫腎助陽，生姜、茯苓能溫補脾胃之陽，適用于陽虛血瘀型CHF[18]，加入白芍養血斂陰，起到陰陽兼顧的作用。

綜上所述，本研究主要借助中醫傳承輔助平臺(V2.5)系統軟件，對治療CHF的中醫湯藥處方進行分析挖掘，明確了CHF治療以益氣溫陽為主，佐以活血利水的用藥特點，以及治療CHF時選擇的核心藥物。同時，挖掘出的新方對CHF的臨床治療具有一定的借鑒意義。但是由于本研究只是對文獻的分析和挖掘，還需要在臨床進一步驗證。