慢乙肝Fibroscan彈性值主要影響因素最佳臨界點(diǎn)分析*

劉大鳳,劉亞玲△,王 永,王 偉,羅東霞,蘭麗娟,包 蕾,趙本南,高鳳嬌,羅 川,何銀生

1.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心 內(nèi)科(成都 610061);2.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心 醫(yī)務(wù)科(成都 610061);3. 成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心 科教科(成都 610061)

研究[1-4]發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者伴發(fā)的代謝異常及胰島素抵抗(insulin resistance, IR)可促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程。影響慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者肝纖維化的主要代謝因素的切點(diǎn)，以及哪些CHB患者需要重點(diǎn)篩查代謝異常情況目前尚不清楚。為此，本研究分析了110例CHB患者IR，估測(cè)明顯肝纖維化的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度，尋找IR估測(cè)CHB明顯肝纖維化的最佳切割點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)詳見文獻(xiàn)[1-2,5-8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)門診CHB或乙肝后肝硬化患者；2)同意無創(chuàng)肝臟超聲彈性測(cè)定者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)非CHB或乙肝后肝硬化患者；2)不同意行無創(chuàng)肝臟超聲彈性測(cè)定者；3)合并其他肝炎病毒感染者；4)肝癌患者；5)有腹水者；6)失代償期肝硬化患者；7)近6個(gè)月內(nèi)有以下情況之一者：①ALT≥5倍正常值上限；②AST≥5倍正常值上限；③TB≥2倍正常值上限；④凝血酶原活動(dòng)度≤60%者。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取2012年1月1日至2013年6月30日在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心傳染門診就診的CHB患者110例作為研究對(duì)象。其中，男90例，女20例，年齡19～76(43.86±14.38)歲。乙肝病毒攜帶年限(6.50±2.78)年；肝炎病程(4.37±1.61)年；HBeAg陽性40例，HBeAg陰性70例； HBV DNA(36 532.89±76.85)mU/L，HBVDNA<1 000 mU/L 51例，HBV DNA 1 000～100 000 mU/L 24例，HBV DNA>100 000 mU/L 35例。合并血脂異常50例、高血壓13例、糖尿病30例、脂肪肝16例、高尿酸血癥11例。本研究采用橫斷面觀察性研究方法，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CHB、高血壓病、血脂異常、糖調(diào)節(jié)受損及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[9-12]。

1.1.3 分組方法 按照肝臟彈性值(liver stiffness measurement, LSM)情況分為：LSM<12.4 kPa組和LSM≥12.4 kPa組[9]。由于患者難以接受肝穿刺活檢，故未采用肝臟穿刺活檢病理結(jié)果評(píng)估肝纖維化程度。由于肝臟炎癥、腹水等會(huì)影響Fibroscan值，因此本研究嚴(yán)格規(guī)定了納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能減少上述因素對(duì)Fibroscan值的影響。

1.2 測(cè)量及檢查方法

LSM、體脂參數(shù)、代謝參數(shù)及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)量及檢測(cè)方法參考文獻(xiàn)[1-2,5-8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的體脂參數(shù)、代謝參數(shù)及生化指標(biāo)

110例CHB患者年齡、體脂參數(shù)、代謝參數(shù)、肝功能及肝纖維化指標(biāo)等如下所示(表1)。

表1 入組病例的一般情況、體脂參數(shù)、代謝參數(shù)、肝纖維化指標(biāo)

注:▲表示原始數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布,經(jīng)自然對(duì)數(shù)(LN)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,自然對(duì)數(shù)結(jié)果進(jìn)行en(EXP)轉(zhuǎn)換

2.2 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR影響肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)

2.2.1 有明顯肝纖維化組與無明顯肝纖維化組各指標(biāo)的差異 110例患者中，共有44例(40.00%)LSM≥12.4 kPa，診斷為明顯肝纖維化。有明顯肝纖維化組年齡較無明顯肝纖維化組大(48.91歲 vs 40.50歲)，乙肝病毒攜帶年限較后者長(zhǎng)(8.68年 vs 5.36年)，HOMA-IR較后者更高(1.65 vs 1.06)，炎癥程度較后者明顯(AST分別為60.44 U/L vs 43.66 U/L，GGT分別為80.93 U/L vs 42.05 U/L)，組間比較有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.122、-2.332、-3.313、=3.258、-3.814，P=0.002、0.022、0.001、0.002、<0.001)，兩組BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.952,P=0.341)(表2)。

表2 有無明顯肝纖維化組年齡、乙肝病毒攜帶年限及HBV DNA的差異

注:▲表示原始數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，經(jīng)自然對(duì)數(shù)(Ln)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，自然對(duì)數(shù)結(jié)果進(jìn)行en(Exp)轉(zhuǎn)換

2.2.2 LSM與各指標(biāo)的相關(guān)分析 相關(guān)分析顯示，LSM與年齡、FPG、HOMA-IR、乙肝病毒攜帶年限呈正相關(guān)，與其他代謝指標(biāo)間無相關(guān)關(guān)系(表3)。

表3 LSM與代謝參數(shù)的Pearson相關(guān)分析

注:▲表示原始數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，經(jīng)自然對(duì)數(shù)(Ln)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，自然對(duì)數(shù)結(jié)果進(jìn)行en(Exp)轉(zhuǎn)換

2.3 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)

以LSM≥12.4 kPa作為判斷明顯肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用ROC曲線選擇年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)。計(jì)算范圍分別是：年齡17～78歲，每2歲為1個(gè)切割點(diǎn)；乙肝病毒攜帶年限0～30年，每2年為1個(gè)切割點(diǎn)；HOMA-IR 0.048～5.52，每0.1單位為1個(gè)切割點(diǎn)。年齡共31個(gè)、乙肝病毒攜帶病程共16個(gè)、HOMA-IR共56個(gè)切割點(diǎn)。年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)：年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR分別為45歲、7年、1.15，曲線下面積分別為67.4%、62.0%、66.0%(圖1)。

圖1 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的(LSM≥12.4 kPa)的ROC曲線

2.4 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)的敏感性、特異性

年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)的敏感性、特異性：年齡為59.1%及68.2%；乙肝病毒攜帶年限為61.4%及59.1%；HOMA-IR為61.4%及60.6%(表4)。

表4 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷慢性乙肝患者IR的最佳切割點(diǎn)(%)

注:▲表示原始數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，經(jīng)自然對(duì)數(shù)(Ln)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，自然對(duì)數(shù)結(jié)果進(jìn)行en(Exp)轉(zhuǎn)換

2.5 年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR最佳臨界點(diǎn)判斷慢性乙肝患者明顯肝纖維化準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

與LSM診斷的明顯肝纖維化比較，其診斷符合率分別為年齡：55.01%；乙肝病毒攜帶年限：48.28%；HOMA-IR：50.88%(圖1、表4)。

3 討論

研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒感染易導(dǎo)致多種代謝異常。中國上海大樣本長(zhǎng)程(20余年)隨訪研究及國外研究均發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染與代謝綜合征發(fā)病率之間存在明顯正相關(guān)關(guān)系 。CHB患者常存在IR、糖脂代謝異常等多種代謝異常形式[5,15-17]。

乙肝病毒及并存的代謝異常和肝臟脂肪化可加重肝臟炎癥及促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程。研究[17-22]發(fā)現(xiàn)：CHB患者年齡、性別、BMI、血清總膽固醇、HOMA-IR及高血壓均與CHB患者肝臟脂肪化相關(guān)，HOMA-IR是肝臟脂肪化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，存在代謝綜合征的CHB患者肝臟脂肪化更常見[23]，肝臟脂肪化的存在可加重肝臟炎癥和促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程[17-23]；共存的糖代謝異常、代謝綜合征、腹型肥胖、低高密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)于肝纖維化的進(jìn)展，此改變獨(dú)立于乙肝病毒載量及肝臟炎癥[8,24-25]；IR也獨(dú)立相關(guān)于GGT異常病人的肝纖維化程度,與肝病病因無關(guān)[26]。

筆者既往的研究發(fā)現(xiàn)， CHB患者Fibroscan LSM隨著HOMA-IR的增加而明顯增加，HOMA-IR越大、HOMA-β越差、糖代謝狀態(tài)越差，反映肝纖維化的指標(biāo)——LSM越高；年齡、體脂參數(shù)及許多代謝指標(biāo)(如BMI、FPG、HOMA-IR、糖代謝狀態(tài)、APOA1)均對(duì)CHB患者LSM有影響，而LSM的重要影響因素包括年齡及HOMA-IR[1-3,8]。由此可見，表明CHB患者HOMA-IR升高、HOMA-β降低、糖脂代謝狀態(tài)的惡化可加重肝臟炎癥及促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程。那么，哪些CHB患者需重點(diǎn)篩查代謝異常，影響肝纖維化的主要代謝因素的切點(diǎn)是什么，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究旨在評(píng)價(jià)年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR估測(cè)CHB患者明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)、敏感度及特異度，確定CHB患者代謝異常可能的重點(diǎn)篩查人群及影響肝纖維化的主要代謝因素的切點(diǎn)。

本研究以LSM>12.5 kPa作為判斷明顯肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)，比較有明顯肝纖維化(LSM>12.5 kPa)組與無明顯肝纖維化(LSM≤12.5 kPa)組年齡、代謝參數(shù)的差異，發(fā)現(xiàn)有明顯肝纖維化者較無明顯肝纖維化者年齡更年長(zhǎng)、乙肝病毒攜帶年限更長(zhǎng)、HOMA-IR更高、炎癥程度更明顯，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為-3.122、-2.332、-3.258、-3.814、-3.313，P分別是0.002、0.022、0.002、<0.001、0.001)。

本研究就年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR估測(cè)CHB患者明顯肝纖維化的分析可見：1) 經(jīng)LSM診斷，CHB年齡>45歲者55.01%、乙肝病毒攜帶年限>7年者48.28%、HOMA-IR>1.15者50.88%有明顯肝纖維化(LSM≥12.4 kPa)；2) LSM與年齡、FPG、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR呈正相關(guān)，尤以年齡、乙肝病毒攜帶年限和HOMA-IR的相關(guān)性最好(r分別為0.324、0.202、0.264、0.287，P分別為0.001、0.034、0.005、0.002)；3) 以年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR估測(cè)慢性乙肝患者明顯肝纖維化的最佳切割點(diǎn)：年齡：45歲，乙肝病毒攜帶年限：7年，HOMA-IR：1.15，曲線下面積分別為67.4%、62.0%、66.0%。最佳臨界點(diǎn)的敏感性、特異性：年齡為59.1%及68.2%；乙肝病毒攜帶年限為61.4%及59.1%；HOMA-IR為61.4%及60.6%。

本研究對(duì)CHB患者以LSM測(cè)量肝纖維化的方法作為標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用ROC曲線選擇年齡、乙肝病毒攜帶年限、HOMA-IR判斷明顯肝纖維化的最佳臨界點(diǎn)，并判斷其敏感度、特異度，評(píng)價(jià)其估測(cè)明顯肝纖維化的準(zhǔn)確度，提出了在中國人中篩選CHB患者明顯肝纖維化的最佳參數(shù)。研究結(jié)果表明，估測(cè)CHB患者明顯肝纖維化的敏感度、特異度的最佳切割點(diǎn)是年齡：45歲，乙肝病毒攜帶年限：7年，HOMA-IR：1.15。在本研究中所選用的3個(gè)參數(shù)都可用于估測(cè)CHB患者明顯肝纖維化，但以年齡、HOMA-IR判斷明顯肝纖維化的準(zhǔn)確率高。本研究局限性在于：研究選擇LSM而非肝臟穿刺病理分級(jí)作為評(píng)判肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，對(duì)年齡>45歲、乙肝病毒攜帶年限>7年、HOMA-IR>1.15的CHB，需重點(diǎn)篩查代謝異常，及時(shí)干預(yù)IR、代謝異常及肝臟炎癥，以減緩肝纖維化的進(jìn)程。