基于傾向性評(píng)分匹配法評(píng)估鈉離子濃度對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的影響

韓蘇，王傳合，佟菲，楊麗娜，崔文佳，孫志軍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 110022）

心力衰竭 （以下簡(jiǎn)稱心衰） 是指心臟結(jié)構(gòu)和 （或）功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損，引起以組織灌注不足和組織水腫為典型表現(xiàn)的臨床綜合征。低鈉血癥通常定義為血清鈉濃度＜135 mmol/L，是心衰患者中最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂，患病率約為10%～30%［1］。心衰患者的死亡率與入院時(shí)的鈉離子濃度降低明顯相關(guān)［2］，且對(duì)低鈉血癥的改善可能與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)［3］。因此，積極地識(shí)別此類患者，避免心衰患者發(fā)生離子紊亂是臨床工作中需要關(guān)注的問(wèn)題。既往研究多是通過(guò)隨機(jī)對(duì)照或簡(jiǎn)單的回顧性觀察來(lái)判斷低鈉血癥與患者預(yù)后的關(guān)系，但心衰患者是否發(fā)生低鈉血癥無(wú)法隨機(jī)分配，這有悖倫理。傾向性匹配評(píng)分法 （propensity score matching，PSM） 可以有效降低混雜偏倚，并可在整個(gè)研究設(shè)計(jì)階段得到類似隨機(jī)對(duì)照研究的效果，已被證實(shí)可以均衡組間的協(xié)變量，從而對(duì)非隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)的評(píng)估［4］。因此，本研究擬利用PSM方法評(píng)估血清鈉離子濃度對(duì)心衰患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

連續(xù)納入2015年1月至2017年12月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科接受治療的心衰患者1 589例作為研究對(duì)象。按入院時(shí)是否存在低鈉血癥分組，其中，低鈉血癥組207例，非低鈉血癥組1 382例，平均鈉離子濃度 （139±4.4） mmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《中國(guó)心力衰竭診斷及治療指南2016》的診斷標(biāo)準(zhǔn)且心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)存在嚴(yán)重外傷或有外科重大手術(shù)史，有血容量嚴(yán)重不足；伴有嚴(yán)重肝病及感染性疾病、重癥結(jié)核、惡性腫瘤。

1.2 研究方法

通過(guò)查閱病歷方式回顧性調(diào)查患者的臨床資料，包括一般資料、體格檢查結(jié)果、既往疾病史、相關(guān)物理檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。患者入院當(dāng)日或次日抽取空腹外周靜脈血，行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)；患者入院3 d內(nèi)，通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)定患者左心室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）。患者出院后12個(gè)月內(nèi)，通過(guò)電話、門診隨訪方式了解其生存狀況。以12個(gè)月內(nèi)的全因死亡作為主要終點(diǎn)事件，終點(diǎn)事件發(fā)生或隨訪截止時(shí)間為研究數(shù)據(jù)分析截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)比基線情況，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間對(duì)比行χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；偏態(tài)分布的定量資料以中位數(shù) （四分位間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。PSM過(guò)程利用SPSS的PSM擴(kuò)展程序?qū)崿F(xiàn)：以是否存在低鈉血癥為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，通過(guò)logistic回歸分析估計(jì)傾向性評(píng)分值，采用1 ∶1臨近匹配法進(jìn)行匹配，該過(guò)程通過(guò)卡鉗值為0.02來(lái)保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性，之后再比較組間協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)差異在匹配前后的改變，匹配后的標(biāo)準(zhǔn)差異越接近0，匹配結(jié)果越令人滿意，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值＜0.1 （10%） 時(shí)，認(rèn)為組間變量的均衡性較好。最后再應(yīng)用Cox回歸分析來(lái)對(duì)比匹配前后患者的預(yù)后情況。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組匹配前基線情況對(duì)比

在1 589例入選患者中，入院時(shí)存在低鈉血癥者 （低鈉血癥組） 共207例 （13%），與非低鈉血癥組相比，紐約心功能分級(jí) （New York Heart Association，NYHA） 較差，高血壓患者數(shù)更少，收縮壓、舒張壓、LVEF、血紅蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL） 偏低，但心率、腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、尿素氮、肌酐以及伴隨瓣膜病比例要高于非低鈉血癥組。在用藥方面，低鈉血癥組使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑 （angiotensin-converting enzyme inhibitor/ angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯的比例均低于非低鈉血癥組。見(jiàn)表1。

2.2 2組匹配后基線情況對(duì)比

采用1 ∶1最鄰近匹配法，卡鉗值取0.02，以低鈉血癥組為基準(zhǔn)組進(jìn)行匹配，2組共207對(duì)匹配成功。在2組間不平衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡，通過(guò)PSM各協(xié)變量的均衡性得到了明顯提高 （P ＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 低鈉血癥與患者預(yù)后的關(guān)系

匹配前，全體患者隨訪時(shí)間平均10.9個(gè)月，全因死亡率為22.7%，其中低鈉血癥組為43.5%，非低鈉血癥組為19.6%，Cox單因素回歸分析顯示，與非低鈉血癥組相比，出院后1年的全因死亡率增加110.4% （HR=2.104，95%CI：1.255，3.527，P = 0.005），在校正了年齡、性別、生化檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥組1年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加85.7%（HR=1.857，95%CI：1.053，3.274，P = 0.032），見(jiàn)表3。

PSM法匹配后，低鈉血癥組和非低鈉血癥組均為207例，平均隨訪時(shí)間9.6個(gè)月，其中低鈉血癥組死亡率為43.5%，非低鈉血癥組為30.6%，Cox單因素回歸分析結(jié)果顯示，與非低鈉血癥組相比，出院后1年的全因死亡率增加38.3% （HR=1.383，95%CI：1.005，1.909，P = 0.049），在校正了年齡、性別、生化檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥仍為心衰患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)增加28% （HR=1.280，95%CI：1.006，1.428，P = 0.044）。見(jiàn)表4。

表1 2組患者匹配前臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups before matching

3 討論

低鈉血癥是心衰患者比較常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂。本研究中，心衰患者低鈉血癥的發(fā)生率為13%，與既往的研究［1］結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥組在1年內(nèi)的全因死亡率明顯高于非低鈉血癥組，Cox單因素及多因素回歸分析結(jié)果顯示，低鈉血癥均為心衰患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，且在進(jìn)行PSM后，低鈉血癥仍為其不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，將心衰患者按照鈉離子濃度進(jìn)行分組存在典型的基線特征，低鈉血癥組患者通常心功能和BNP水平較非低鈉血癥組患者明顯惡化，且反映患者一般狀態(tài)的指標(biāo) （如血紅蛋白，白蛋白，腎功能，LVEF等） 均較非低鈉血癥組差，這與HERRERO-PUENTE等［5］的研究結(jié)果一致。LU等［6］和LORIDO等［7］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患有低鈉血癥的患者使用螺內(nèi)酯治療的比例明顯升高，并且可能會(huì)導(dǎo)致肌酐水平也出現(xiàn)同步升高，與本研究結(jié)果類似。

表2 2組匹配后臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the two groups after matching

表3 匹配前Cox單因素及多因素回歸分析Tab.3 Cox univariate and multivariate regression analysis before matching

既往多項(xiàng)研究［6-8］表明，低鈉血癥是心衰患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥為心衰患者1年內(nèi)不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，使不良預(yù)后增加85.7%（HR=1.857， 95%CI：1.053，3.274， P = 0.032）。本研究通過(guò)應(yīng)用PSM法，根據(jù)是否存在低鈉血癥對(duì)心衰患者進(jìn)行重新匹配，共207對(duì)匹配成功。匹配成功的患者只存在血清鈉離子濃度的差異，各協(xié)變量的均衡性基本一致，因此可以認(rèn)為是這些患者隨機(jī)進(jìn)入2組。本研究對(duì)匹配后的資料進(jìn)行了Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、輔助檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥使心衰患者的1年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28% （HR=1.280，95% CI：1.006，1.428，P =0.044）。

表4 匹配后Cox單因素及多因素回歸分析Tab.4 Cox univariate and multivariate regression analysis after matching

心衰患者發(fā)生低鈉血癥的機(jī)制多是由于容量負(fù)荷過(guò)重，交感神經(jīng)興奮和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而使腎臟血管收縮和精氨酸加壓素釋放增加，導(dǎo)致鈉水潴留稀釋性低鈉血癥；或因應(yīng)用襻利尿劑，導(dǎo)致真性低鈉血癥［9-10］。而低鈉血癥影響心衰的機(jī)制可能是由于發(fā)生低鈉血癥時(shí)心肌細(xì)胞中重要的調(diào)控因子出現(xiàn)下降，繼而導(dǎo)致舒張與收縮功能明顯下降；而且當(dāng)合并低鈉血癥時(shí)，細(xì)胞外液滲透壓降低，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)改變，血液淤滯，進(jìn)一步加重心衰［11］。現(xiàn)階段針對(duì)合并低鈉血癥的心衰患者，多數(shù)醫(yī)生使用精氨酸加壓素受體拮抗劑托伐普坦，該藥物雖然可以明顯改善患者的臨床癥狀，但是對(duì)于患者的預(yù)后并無(wú)改善［3］。

本研究存在一定的局限性，如缺少入院前患者的用藥情況，無(wú)法探究患者發(fā)生低鈉血癥的真實(shí)原因，且為單中心研究，入選樣本量較少。

綜上所述，經(jīng)過(guò)PSM法檢驗(yàn)校正，本研究結(jié)果顯示低鈉血癥為心衰患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于既往研究［3］表明，糾正鈉離子紊亂并不能改善患者預(yù)后，因此，在臨床工作中，應(yīng)密切關(guān)注心衰患者，避免離子紊亂的發(fā)生。