藥物性肝損傷的發病機制

歐陽京 王秀偉

【摘要】近年來，隨著臨床藥物不合理應用事件的增多，藥物性肝損傷的發病率也呈現出了逐年上升的趨勢，并且已經成了導致肝衰竭、肝移植等危重癥的重要因素。藥物性肝損傷的發病機制比較復雜，并且大多數醫療機構對藥物性肝損傷的重視程度比較低。本次就對藥物性肝損傷的發病機制進行了詳細的探討。

【關鍵詞】藥物性肝損傷;發病機制;肝衰竭;肝損傷

藥物性肝損傷是患者在采用藥物治療的過程中，由于藥物自身或者其代謝產物對肝臟造成的損害。有研究人員發現，導致藥物性肝損傷事件增多的因素主要有藥物品種的增多、抗生素、保健品、中藥等的不合理使用等，嚴重的威脅著患者的生命安全。由于藥物性肝損傷的發病機制比較復雜，本次就對近幾年發現的藥物性肝損傷進行了總結，為臨床治療提供參考性的依據。

1.中毒性肝損傷

此種性質的肝損傷一般是可以預測的，其發生機制大都與藥物的劑量有關。當患者對藥物的劑量表現出明顯的依賴關系后，其發生中毒性肝損傷的幾率也就比較大。而中毒性肝損傷又包括直接損傷和間接損傷。如臨床上常用的阿司匹林，乙酰氨基酚等藥物對患者肝臟造成的損傷為直接損傷。細胞色素P450的單加氧酶系（CYP）位于機體肝細胞中，其在代謝過程中會產生一種有毒的自由基，對肝細胞造成損傷。另外，酒精過量氧化時，肝臟對氧的消耗量增加，肝細胞脂質或氧化產生大量的脂質過氧化物，也會導致肝細胞損傷。有研究人員還發現，異煙肼在肝臟轉化過程中需要經過CYP2E1進行氧化代謝，有效的激活了抗氧化系統，如過量服用則會導致肝細胞變性、壞死等，最終造成肝壞死。乙酰氨基酚在治療量時，并不會對患者的肝臟造成損傷，但是如過量服用，會導致其代謝物與DNA、RNA等發生共價結合反應，引起肝細胞變性和壞死。而間接性損傷則是藥物對細胞的代謝造成了阻礙，導致部分細胞與膽管細胞中的轉運蛋白進行了結合，對膽汁酸的分泌、排出等均造成了較大的影響。如臨床上常使用的氯丙嗪、四環素、甲氨蝶呤、紅霉素等。

2.特異性肝損傷

2.1免疫特異質肝損傷

藥物性肝損傷是一個對肝細胞造成損傷的過程，因此，其中也必然會出現炎癥介質和免疫系統的參與。參與固有免疫的細胞包括單核一巨噬細胞等。當患者發生藥物性肝損傷時，其病原體相關模式分子會被通過肝細胞模式識別受體（PRR）進行識別，進而發揮出其免疫效應。如革蘭氏陰性菌細胞壁上的脂多糖，其會被單核一巨噬細胞進行識別，進而引起免疫應答。藥物或者藥物的活性代謝產物與細胞內的有特異性蛋白質結合后會產生抗原，并被CD+4進行識別，激活了CD8+T細胞，進而促進了炎癥介質的釋放，導致肝損傷。一般情況下，當患者前期在前一次服用藥物時機體獲得了免疫，但是當再次服用時，肝臟的損傷速度則會加快，而這與藥物的劑量、固有毒性等無關，患者同時還會伴有相關的臨床表現。有研究人員發現撲熱息痛也會激活巨噬細胞，造成大量的TNF-a釋放，也會加重肝損傷的程度。

2.2代謝特異質肝損傷

此種機制主要通過直接破壞肝細胞線粒體，在細胞因子的誘導下增加肝細胞的敏感性，以及藥物或者活性代謝物與肝細胞內的蛋白質發生了免疫反應等方式引起的肝損傷。如胺碘酮是通過腫瘤壞死因子而增加了肝臟的敏感性導致了肝損傷的發生。苯妥英鈉經CYP2C9代謝產物進一步氧化成兒茶酚，兒茶酚與蛋白質結合會引發免疫反應，導致肝損傷。

3.膽管排出系統損傷機制

膽道損傷機制四造成膽汁淤積性肝損傷的主要因素。一般情況下，肝細胞膜上有一種有機陰離子轉運肽，其也是大多數藥物進進入到肝細胞的途徑。當藥物與這種有機陰離子轉運肽結合后，就會迅速改變肝細胞內藥物的濃度。同時，小管膜上會存在一種磷脂酰膽堿的轉位酶，其也能夠促進膽汁的排出。當患者出現膽管排出系統損傷時，大多患者表現為黃疸、瘙癢、堿性磷酸酶升高等癥狀。有研究人員發現，阿莫西林也會對患者的肝細胞和膽管造成損傷，誘發膽汁淤積性肝損傷，患者在服藥的過程中，其血清中的ALT、AST、ALP等水平也會隨著升高，但是當患者停止用藥后，這些癥狀均會消失。還有紅霉素，其也會對膽管內膽汁酸鹽的濃度進行調節，導致膽管細胞損傷，誘發膽汁淤積性肝損傷。

4.線粒體損傷誘發細胞死亡

線粒體是造成肝細胞死亡的主要因素，其在肝細胞損傷的外在途徑和內在途徑中都非常重要。線粒體為大部分細胞提供了其所需要的ATP，對肝細胞內環境的平衡進行了維持。由于肝細胞損傷的初始機制包括直接損傷、線粒體崩解以及特異性免疫反應，其均會導致線粒體通透性出現改變，需要耗費大量的ATP，當線粒體無能力為其提供時，就會使得肝細胞出現壞死。而細胞因子TNF-a在外部途徑中增加了細胞的敏感性，并且在所進行的炎癥中與細胞內的死亡受體進行了結合，進而激活了Caspase8因子，加速了肝細胞的死亡。

另外，信號傳導與細胞的死亡機制也受到了更多醫學工作者的關注。肝細胞的死亡有多種途徑。還有研究人員經過大量的研究發現，當患者服用一定劑量的乙酰氨基酚后，其外周血中就會產生一種基因組信號。因此也可將外周血基因組的表達作為臨床診斷藥物性肝損傷的標志，當然，這也還需要我們進行更加深入的研究。

5.結束語

綜上所述，藥物性肝損傷的發病機制比較復雜，有可能是單因素所造成，也有可能是多因素共同作用后的結果。臨床上加強對藥物性肝損傷發病機制的研究，對藥物性肝損傷疾病的預防和治療均有著非常重要的作用。當然，關于其更深層次的含義，還需要相關研究人員從多個方面進行更加深入的研究，如藥理學、遺傳學、免疫學、生物學等。找準其發病的靶點，再給予其對癥治療，相信在未來的幾年或者十幾年，一定能夠找到更好的預防、診斷、治療藥物性肝損傷的方法，進而降低藥物性肝損傷的發病率。