疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療早泄有效性及安全性分析

宗煥濤，王曉雁，王 濤，周 鑫，張 勇

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院泌尿外科，北京100070）

早泄是泌尿男科門診的常見疾病，是常見的射精功能障礙。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，30%以上的成年男性曾患有早泄[1]。早泄患者多伴有消極的身心影響，如焦慮、苦惱、躲避性生活等不良情緒，不僅會影響本人及配偶的生活質(zhì)量，還會影響家庭和睦[2]。

早泄以往觀念認(rèn)為受心理因素影響較大，目前普遍認(rèn)為早泄也是一種器質(zhì)性疾病，藥物治療更為有效。抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑治療早泄目前廣泛應(yīng)用于臨床，療效確切[3-4]。疏肝益陽膠囊等中成藥，臨床治療本病應(yīng)用廣泛。但2者聯(lián)合應(yīng)用的療效，藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，目前臨床研究相對較少。

本研究以Meta分析的方法對比疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥與抗抑郁藥單藥 治療早泄的療效與不良反應(yīng)，以進(jìn)一步明確聯(lián)合用藥治療早泄的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過網(wǎng)絡(luò)檢索、手工檢索及文 獻(xiàn)追溯等方式檢索1966－2019年國內(nèi)外 有關(guān)疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗 抑郁藥與抗抑郁藥單藥對比治療早泄的有效性及安全性的隨機(jī)對照研究及學(xué)術(shù)會議的相關(guān)論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索 網(wǎng)絡(luò)檢索：萬方（1982－2019）、Sinomed（1980－ 2019）、CNKI （1979－ 2019）、Pubmed（1966－ 2019）、EMbase（1974－ 2019）數(shù)據(jù)庫。手工檢索：手工檢索相關(guān)雜志（至2019年3月）：《中華泌尿外科雜志》《臨床泌尿外科雜志》《中國男科學(xué)雜志》《中華男科學(xué)雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華外科雜志》。檢索詞：英文檢索詞，premature ejaculation; shugan yiyang; randomized controlled trial；中文檢索詞，早泄、疏肝益陽膠囊、抗抑郁藥物、隨機(jī)對照研究。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，1）研究類型：國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥與抗抑郁藥單藥對比治療早泄的有效性及安全性的隨機(jī)對照研究及學(xué)術(shù)會議的相關(guān)論文，并對已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)行文獻(xiàn)追溯，語種為中文和（或）英文。2）研究對象：經(jīng)臨床確診為早泄，經(jīng)疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥與抗抑郁藥單藥治療的早泄患者。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組行疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療，對照組行抗抑郁藥單藥治療。4）觀察指標(biāo)：陰道內(nèi)射精潛伏期（IELT），中國早泄患者性功能評分（CIPE-5）、患者性生活滿意度評分，配偶性生活滿意度評分，焦慮抑郁評分（HAMD），勃起功能障礙的患者的勃起功能國際問卷評分（IIEF-5） 及安全性安全性指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)，語種為非英文及中文研究；非RCT研究；無對照組研究；動物試驗(yàn)研究。

1.4 研究方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)搜索及數(shù)據(jù)提取，并由2名評價員交叉核對結(jié)果，通過討論解決分歧。與作者聯(lián)系補(bǔ)充缺乏的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 根據(jù)系統(tǒng)評價員手冊，主要從隨機(jī)、盲法、分配隱藏、意向處理分析、失訪等方面評估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，并將RCT的質(zhì)量分為A、B、C三個等級。A級：偏倚發(fā)生的風(fēng)險較低，隨機(jī)、盲法、分配隱藏等評估標(biāo)準(zhǔn)均符合；B級：偏倚發(fā)生的風(fēng)險中等，質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)部分符合；C級：偏倚發(fā)生的風(fēng)險較高，質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)不符合。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以系統(tǒng)評價推薦的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3.3完成Meta分析。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，I2＞50%有異質(zhì)性者采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因；I2≤50%采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果以森林圖表示。以“倒漏斗圖”對潛在發(fā)表偏倚作定性評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索及篩選結(jié)果 經(jīng)過初步檢索、初篩、閱讀全文進(jìn)一步篩查等步驟，最終有6篇文獻(xiàn)6個RCT研究納入Meta分析，包括685例研究對象。 見圖1。

圖1 Meta分析文獻(xiàn)檢索及篩查流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量及發(fā)表偏倚評估 根據(jù)系統(tǒng)評價員手冊，主要從隨機(jī)、盲法、分配隱藏、意向處理分析、失訪等方面評估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量。納入分析的研究均描述了相應(yīng)的隨機(jī)方法應(yīng)用，均為單盲研究，均未進(jìn)行意向性分析[5-10]。納入研究的6項(xiàng)研究中2項(xiàng)研究[5,10]質(zhì)量評價為B級，4項(xiàng)研究[6-9]質(zhì)量評價為C級。以“倒漏斗圖”分析，未見明顯潛在發(fā)表偏倚，見圖2。納入的RCT研究具體情況，見表1。

圖2 Meta分析評估發(fā)表偏倚的漏斗圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療療效分析

2.3.1 IELT評分、CIPE-5評分 共有6項(xiàng)RCT研究[5-10]，包括685例患者分別對2組療程結(jié)束及停藥6～8周時的IELT評分、CIPE-5評分做了比較。根據(jù)Meta分析結(jié)果，與抗抑郁藥單藥治療相比，藥物治療結(jié)束后的IELT評分及CIPE-5評分均顯著升高，見圖3。聯(lián)合用藥組停藥6～8周隨訪時的IELT評分及CIPE-5評分也均明顯高于單藥治療組，見圖4。

圖3 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療藥物療程結(jié)束時的IELT評分及CIPE-5評分比較

圖4 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療的IELT評分及CIPE-5評分比較（停藥6～8周）

2.3.2 患者及配偶性生活滿意度評分 共有4項(xiàng)RCT研究[5-7,10]，包括462例患者分別對2組療程結(jié)束及停藥6～8周時的患者及配偶性生活滿意度評分做了比較。根據(jù)Meta分析結(jié)果，研究間存在異質(zhì)性（均I2＞50%），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療組患者及配偶性生活滿意度評分均明顯高于抗抑郁藥單藥治療組，見圖5。停藥6～8周時的患者及配偶性生活滿意度評分聯(lián)合治療組也顯著高于對照組，見圖6。

圖5 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療藥物療程結(jié)束時的患者及配偶性生活滿意度評分比較

圖6 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療患者及配偶性生活滿意度評分比較（停藥6～8周）

2.3.3 HAMD評分及IIEF評分 共有3項(xiàng)RCT研究[7-9]，包括303例患者分別對2組間HAMD評分及IIEF評分做了比較。根據(jù)Meta分析結(jié)果，研究間存在異質(zhì)性（均I2＞50%），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：較抗抑郁藥單藥治療，疏肝益陽膠囊與抗抑郁藥聯(lián)合用藥治療組HAMD評分顯著下降，同時IIEF評分明顯高于單藥治療組，見圖7。

圖7 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療患者HAMD評分及IIEF評分比較

2.4 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療安全性分析 共有4項(xiàng)RCT研究[5,7-9]，包括495例患者對2組的安全性指標(biāo)做了相應(yīng)對比。根據(jù)Meta分析結(jié)果，研究間無明顯異質(zhì)性（均I2＜50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療組常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（5/248）、疲倦乏力（5/215）、頭痛眩暈（4/169）等。和單藥治療相比，2組間均無顯著性差異（均P ＞0.05），見表2。

表2 疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥VS抗抑郁藥單藥治療的安全性分析

3 討論

目前早泄的病因尚不完全明確，心理、外部因素影響、陰莖過度敏感等因素均有可能導(dǎo)致早泄的發(fā)生。早泄的治療主要有心理治療、行為治療、藥物治療等[11-13]。20世紀(jì)40年代開始局麻藥、曲馬多、磷酸二酯酶-5抑制劑等藥物開始用于治療早泄[14-16]。目前抗抑郁藥物，尤其是5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs），如舍曲林等，被廣泛應(yīng)用于臨床[17]。中醫(yī)中藥廣泛應(yīng)用于早泄的臨床治療[18]，其中疏肝益陽膠囊等中成藥治療早泄臨床應(yīng)用廣泛。

本文對中成藥疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療早泄的有效性及安全性做了相關(guān)分析。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示：與抗抑郁藥單藥治療相比，疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥更能延長患者IELT，提高CIPE-5評分、患者及配偶性生活滿意度評分，降低焦慮抑郁評分（HAMD）。同時，聯(lián)合治療組的IIEF-5評分明顯高于對照組。安全性方面，疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療早泄的主要不良反應(yīng)有胃腸道不適、疲倦乏力、頭痛眩暈、性欲下降等。但2組間的不良反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示較抗抑郁藥單藥治療，疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療早泄并不增加藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究納入研究有效性分析存在異質(zhì)性，分析可能原因如下：1） 納入的研究數(shù)量有限，有些研究的樣本量相對較小；2） 各研究用藥方案有所差異，具體用藥療程也不盡相同；3） 納入研究區(qū)域均為中國，地域分布不夠廣泛等。

綜上所述，根據(jù)目前的Meta分析，可得出結(jié)論：疏肝益陽膠囊聯(lián)合抗抑郁藥治療早泄有效、安全，效果優(yōu)于抗抑郁藥單藥治療。但由于目前的研究質(zhì)量有限，此結(jié)論仍需大規(guī)模的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。