撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患兒腦氧合和腦血流速度的影響比較

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動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）是呼吸窘迫綜合征（RDS）早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥，有60%～70%胎齡＜28周的早產(chǎn)兒接受PDA內(nèi)科或外科治療［1］。研究表明，動(dòng)脈導(dǎo)管水平左向右分流合并RDS的新生兒易出現(xiàn)呼吸衰竭、顱內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良和壞死性小腸結(jié)腸炎等［2］，因此，動(dòng)脈導(dǎo)管水平發(fā)生明顯左向右分流之前建議關(guān)閉PDA。非甾體類抗炎藥環(huán)氧化酶抑制劑吲哚美辛或布洛芬可使70%～80%的PDA患兒動(dòng)脈導(dǎo)管永久性關(guān)閉［3］，但吲哚美辛?xí)饑?yán)重胃腸道反應(yīng)和腎損傷，而布洛芬的不良反應(yīng)相對(duì)較小，被認(rèn)為是治療PDA的首選藥物［4］。目前，吲哚美辛與布洛芬對(duì)嬰幼兒腦氧合和腦血流速度的影響尚存在爭議［5-7］，且早產(chǎn)兒PDA的具體發(fā)病尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，撲熱息痛與吲哚美辛和布洛芬的作用相似，但安全性較高，且既往研究中也未有服用撲熱息痛后不良反應(yīng)的研究報(bào)道［6，8-11］。本研究旨在比較撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)PDA患兒腦氧合和腦血流速度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年1月泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的早產(chǎn)PDA患兒24例，胎齡＜32周。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時(shí)間為24～72 h者；（2）需呼吸支持者；（3）超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示左心房直徑與主動(dòng)脈根部直徑比率＞1.3或動(dòng)脈導(dǎo)管＞1.5 mm的左向右分流者［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有先天性畸形者；（2）伴有危及生命的感染或水腫者；（3）伴有持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPH）者；（4）伴有3、4級(jí)腦室內(nèi)出血者；（5）行心血管支持及使用兒茶酚胺等影響腦血流的藥物者。根據(jù)治療方法將所有患兒分為撲熱息痛組和布洛芬組，每組12例。兩組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、男性比例、產(chǎn)前類固醇使用率、剖宮產(chǎn)者所占比例、臍靜脈血pH值、吸入氧濃度（FiO2）、表面活性劑使用率、機(jī)械通氣者所占比例、出生時(shí)間、PDA直徑、左心房內(nèi)徑/升主動(dòng)脈內(nèi)徑比值、住院時(shí)間及膿毒癥、支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患兒父母對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 布洛芬組患兒給予布洛芬注射液（南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20101101）10 mg/kg，靜脈注射，分別于首次注射24 h、48 h后給予5 mg/kg。撲熱息痛組患兒給予撲熱息痛注射液（由吉林百年漢克制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20053989）15 mg/kg，靜脈注射，1次/6 h。兩組患兒均連續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 PDA關(guān)閉情況 記錄治療5 d后兩組患兒PDA關(guān)閉情況。

1.3.2 腦氧合 分別于用藥前30 min（T0）和用藥后（60±20）min（T1）、（180±30）min（T2）、（360±30）min（T3） 采用近紅外光譜技術(shù)檢測兩組患兒局部腦氧飽和度（rSO2），采樣間隔時(shí)間6 s，具體如下：患兒仰臥位并在安靜或睡覺狀態(tài)，將一個(gè)發(fā)光二極管和兩個(gè)遠(yuǎn)距離傳感器固定至患兒頭前部區(qū)域，記錄rSO2［13］；采用脈搏血氧儀檢測脈搏血氧飽和度（SpO2），計(jì)算局部腦組織氧攝取率（FTOE），F(xiàn)TOE=（SpO2-rSO2）/。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.3 腦血流速度 分別于治療前及治療5 d后采用二維多普勒超聲、頻譜分析儀檢測兩組患兒胼胝體周圍動(dòng)脈平均流速、阻力指數(shù)（RI），每個(gè)時(shí)間點(diǎn)連續(xù)采集5個(gè)最佳質(zhì)量的心動(dòng)周期（速度曲線的最大振幅）。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括尿量＜1 ml·kg-1·h-1、血小板計(jì)數(shù)＜50 000/mm（350×109/L）、肌酐和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）較基線值升高＞20%、胃腸孤立穿孔出血、3～4級(jí)腦室內(nèi)出血、其他出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒PDA關(guān)閉率比較 布洛芬組患兒治療5 d后PDA關(guān)閉10例，占83.3%；撲熱息痛組患兒治療5 d后PDA關(guān)閉8例，占66.7%。兩組患兒治療5 d后PDA關(guān)閉率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.889，P=0.475）。

2.2 兩組患兒治療前后rSO2、FTOE比較 時(shí)間與方法在rSO2、FTOE上不存在交互作用（P＞0.05）；時(shí)間、方法在rSO2、FTOE上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患兒治療前及治療5 d后腦血流速度比較 兩組患兒治療前胼胝體周圍動(dòng)脈平均流速、RI及治療5 d后胼胝體周圍動(dòng)脈平均流速比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療5 d后撲熱息痛組患兒胼胝體周圍動(dòng)脈RI高于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患兒治療前及治療5 d后腦血流速度比較（x±s）Table 3 Comparison of cerebral blood flow velocity between the two groups before and 5 days after treatment

2.4 不良反應(yīng) 兩組患兒治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

撲熱息痛和傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥（如布洛芬或吲哚美辛）均可通過不同機(jī)制抑制環(huán)氧合酶（COX）并降低前列腺素水平〔6，14〕，且既往研究比較撲熱息痛與布洛芬治療早產(chǎn)PDA患兒的臨床療效發(fā)現(xiàn)，撲熱息痛對(duì)PDA關(guān)閉率與布洛芬相似，且無不良反應(yīng)發(fā)生［8，11］。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療5 d后PDA關(guān)閉率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與上述研究結(jié)果一致，但具體作用機(jī)制尚不清楚。

表2 兩組患兒治療前后rSO2、FTOE比較（x±s）表2 Comparison of rSO2 and FTOE between the two groups before and after treatment

近紅外光譜技術(shù)是建立在光學(xué)原理基礎(chǔ)上的無創(chuàng)檢測方法，是將特定光區(qū)內(nèi)的近紅外光透過頭皮和顱骨射入腦組織檢測腦氧合，包括rSO2、FTOE，其中rSO2反映的是局部大腦氧飽和度［13］；FTOE反映的是氧氣輸送和氧氣消耗之間的平衡，其增加則表明腦組織氧氣利用增加，其減少表明腦組織氧氣使用量低于供應(yīng)［15］。本研究結(jié)果顯示，時(shí)間與方法在rSO2、FTOE上不存在交互作用，時(shí)間、方法在rSO2、FTOE上主效應(yīng)不顯著，提示撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)PDA患兒的腦氧合無影響，與ALDERLIESTEN等［16］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療5 d后胼胝體周圍動(dòng)脈平均流速比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，撲熱息痛組患兒胼胝體周圍動(dòng)脈RI高于布洛芬組，提示撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)PDA患兒腦血流速度無影響，但較撲熱息痛，布洛芬可有效降低早產(chǎn)PDA患兒腦血流阻力。本研究結(jié)果還顯示，兩組患兒治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示撲熱息痛與布洛芬未增加早產(chǎn)PDA患兒不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，撲熱息痛與布洛芬對(duì)早產(chǎn)PDA患兒的PDA關(guān)閉效果相似，均不會(huì)影響患兒的腦氧合和腦血流速度且安全性較高，而與撲熱息痛相比，布洛芬可更有效地降低早產(chǎn)PDA患兒腦血流阻力。