3種中樞神經營養藥物治療新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效的對比研究及衛生經濟學評價

萬靜，游勇，陳曉燕，牛小玲

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）指圍生期窒息導致的腦缺氧缺血性損傷，其發病率和病死率均較高，是目前危害我國新生兒身體健康的主要疾病之一。中樞神經營養藥物是目前治療新生兒HIE并具有確切臨床療效的藥物［1］，包括神經營養因子、腦蛋白水解物、神經節苷脂、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑等［2］。既往研究表明，神經營養因子、腦蛋白水解物、神經節苷脂均能有效降低新生兒HIE患兒顱腦CT異常率、神經系統后遺癥發生率及改善神經行為［3-5］。腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子是臨床常用的中樞神經營養藥物，但三者價格相差較大。本研究比較了腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子治療新生兒HIE的臨床療效并進行藥物經濟學評價，旨在為新生兒HIE選擇中樞神經營養藥物提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2019年2月鄂東醫療集團黃石市中心醫院新生兒科收治的新生兒HIE 患兒156例，均符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》［6］中新生兒HIE的診斷標準。排除標準：（1）宮內感染、先天性畸形及嚴重中樞神經系統疾病患兒；（2）家屬不配合治療患兒；（3）中途退出治療或轉院患兒。采用隨機數字表法將所有患兒分為A組、B組、C組，每組52例，三組患兒性別、胎齡、體質量、病情嚴重程度及Apgar評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經鄂東醫療集團黃石市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 三組患兒均給予對癥支持治療，包括吸氧、鎮靜、控制驚厥、降低顱內壓、控制血壓、糾正酸中毒和電解質紊亂等。在對癥支持治療基礎上，A組患兒給予腦苷肌肽注射液（吉林四環制藥有限公司生產，國藥準字H22025046，生產批號：20130321、20150403）2 ml加5%葡萄糖溶液50 ml靜脈滴注，1次/d；B組患兒給予腦蛋白水解物注射液（成都地奧九泓制藥廠生產，國藥準字H20020533，生產批號：140721、160213）2 ml加5%葡萄糖溶液30 ml靜脈滴注，1次/d；C組患兒給予注射用鼠神經生長因子（武漢海特生物制藥股份有限公司生產，國藥準字S20060051，生產批號：201408024、201712089）20 μg加注射用水2 ml溶解后肌肉注射，1次/d。三組患兒均連續治療14 d。

表1 三組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information in three groups

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較三組患兒臨床療效，顯效：治療14 d內患兒面色紅潤，呼吸平穩，哭聲有力，心率＞100次/min，原始反射恢復，肌張力正常；好轉：治療14 d內患兒上述癥狀、體征改善，但未完全恢復正常；無效：治療14 d內患兒上述癥狀、體征無變化甚至發生惡化［7］。

1.3.2 血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平 采集兩組患兒治療前后外周靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清NSE、S100β蛋白水平，NSE、S100β蛋白試劑盒均購自江蘇寶萊生物科技有限公司。

1.3.3 新生兒神經行為測定（NBNA）評分 三組患兒分別于治療前及治療7、10、14 d進行NBNA，該量表包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評估5個維度共20項內容，滿分40分，評分越高提示患兒神經系統功能發育越好。

1.3.4 不良反應 觀察三組患兒治療期間不良反應發生情況。

1.3.5 衛生經濟學評價 采用成本-效果分析評價藥物經濟學效益，包括成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ΔC/ΔE），其中C代表直接治療成本，E代表總有效率；C/E表示每產生1個單位效果所需成本；ΔC/ΔE表示與低成本方案相比，其他方案每增加1個單位效果需增加的成本［8］。由于住院期間患兒陪護人員的誤工費、交通費、陪護費等成本不易計算，床位費、檢查費、護理費及治療費基本相同，且無處理不良反應費用，因此C僅計算藥品費用，其中腦苷肌肽注射液價格為82.38元/支、腦蛋白水解物注射液價格為40元/支、注射用鼠神經生長因子價格為188.02元/支。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理，胎齡、體質量、Apgar評分、NSE、S100β蛋白為計量資料且符合正態分布，以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗，組內比較采用配對t檢驗；NBNA評分為重復測量數據，采用雙因素重復測量方差分析；性別為計數資料，采用χ2檢驗；病情嚴重程度、臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 三組患兒臨床療效比較，差異無統計學意義（u=0.256，P=0.741，見表2）。

2.2 血清NSE、S100β蛋白水平 三組患兒治療前后NSE、S100β蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組患兒治療后血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 三組患兒臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect in the three groups

表3 三組患兒治療前后血清NSE、S100β蛋白水平比較（x±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum levels of NSE and S100β protein in the three groups before and after treatment

2.3 NBNA評分 時間與方法在NBNA評分上不存在交互作用（P＞0.05）；時間在NBNA評分上主效應顯著（P＜0.05）；方法在NBNA評分上主效應不顯著（P＞0.05）。三組患兒治療7、10、14 d NBNA評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應 治療期間三組患兒均未出現明顯藥物不良反應。

2.5 成本-效果分析 A組患兒C/E為12.76元，B組患兒為6.47元，C組患兒為29.76元；以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果需增加成本154.51元，C組患兒每增加1個單位效果需增加成本1 079.31元，見表5。按照藥品銷售價格上下浮動15%進行一維敏感性分析，結果顯示，以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果分別需增加成本177.69元和131.33元，C組患兒每增加1個單位效果分別需增加成本1 241.21元和917.42元，見表6。

表4 三組患兒治療前及治療后7、10、14 d NBNA評分比較（x±s）Table 4 Comparison of NBNA score in the three groups before treatment and at the 7th，10th and 14th days of treatment

表5 三組患兒成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in the three groups

表6 三組患兒成本-效果的一維敏感性分析Table 6 One-dimensional sensitivity analysis in cost-effectiveness in the three groups

3 討論

新生兒HIE后遺癥較嚴重，病死率較高，可嚴重影響患兒生活質量并增加患兒家庭、社會經濟負擔。目前，新生兒HIE的具體發病機制尚不十分清楚，可能與神經元凋亡有關。因此，改善新生兒HIE患兒智力、降低神經系統后遺癥發生率具有重要現實意義。中樞神經營養藥物具有促進神經系統發育、維持神經系統功能等作用，其可有效延緩及阻止細胞凋亡，是臨床治療腦缺血、顱腦損傷、HIE的常用藥物［9］。

腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子是臨床常用的中樞神經營養藥物，其中腦苷肌肽有效成分神經節苷脂可有效阻止氧自由基產生，減輕腦缺血對Na+-K+-三磷腺苷（ATP）酶的抑制作用，上調HSP70和轉化生長因子β（TGF-β）表達，降低谷氨酸含量，進而減少細胞凋亡［10］。腦蛋白水解物可調節神經元代謝，誘導神經元分化，修復和營養受損神經元，進而促進突觸形成及保護神經元［6，11］。鼠神經生長因子具有維持神經系統正常發育及功能等作用，其可支持神經元生長、分化及遷移，對神經元間聯系及損傷后神經元修復具有生物學效應［12］。本研究結果顯示，三組患兒臨床療效比較無統計學差異，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子治療新生兒HIE患兒的短期臨床療效相似。

腦組織損傷后神經元膜被破壞，使細胞內大量蛋白質進入細胞間隙，因此蛋白含量可反映中樞神經系統損傷嚴重程度。既往研究表明，新生兒HIE患兒血清NSE、S100β蛋白水平明顯升高［13-14］。本研究結果顯示，三組患兒治療前后血清NSE、S100β蛋白水平及NBNA評分比較無統計學差異，但三組患兒治療后血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前，治療7、10、14 d NBNA評分高于治療前，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子均能有效改善新生兒HIE患兒神經系統功能發育。本研究結果還顯示，三組患兒治療期間無明顯不良反應，提示腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子治療新生兒HIE患兒的安全性較高。

藥物經濟學是篩選最佳治療方案的重要參考標準之一，在臨床療效和安全性相當條件下，優選治療成本最小的治療方案不僅能減輕患者經濟負擔，還能避免醫療資源浪費，具有良好的社會效益和經濟效益。本研究結果顯示，以B組為對照，A組患兒每增加1個單位效果需增加成本154.51元，C組患兒每增加1個單位效果需增加成本1 079.31元，提示腦蛋白水解物治療新生兒HIE具有明顯經濟學優勢；按照藥品銷售價格上下浮動15%進行一維敏感性分析結果支持上述結論，提示本研究結果受藥品價格波動影響較小，穩定性較好。

綜上所述，腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子治療新生兒HIE的短期臨床療效相似，均能有效改善患兒神經系統功能發育，且安全性較高，但腦蛋白水解物更具有經濟學優勢。本研究觀察時間較短，因此腦苷肌肽、腦蛋白水解物及鼠神經生長因子治療新生兒HIE的長期臨床療效及經濟學效益有待進一步研究。