2型糖尿病對Ⅳ期肺癌患者生存期的影響研究

程小龍，韓一平，葉建花

目前肺癌是全球范圍內發病率及腫瘤相關死亡率均最高的惡性腫瘤，占所有癌癥相關死亡人數的27%，估計每年有220萬例新發病例和160萬例死亡病例［1］。隨著經濟的高速發展，生產、生活方式及飲食結構的改變，近30多年來我國糖尿病（DM）的發病率顯著上升，1994年為 2.4%［2］，2007—2008年上升到 9.7%［3］，2013年已經達10.9%，DM前期狀態更是達到了35.7%［4］，其中絕大部分為2型糖尿病（T2DM）。肺癌和DM發病率均隨年齡增長而升高，隨著人口老齡化進程加劇，臨床上兩病共存的現象越來越常見。有研究表明T2DM可能通過高糖血癥、慢性炎性反應以及高胰島素/胰島素樣生長因子1（IGF-1）等機制促進腫瘤細胞增殖及轉移［5-6］。然而也有研究表明，血管基底膜細胞外基質經DM所致的糖基化終產物修飾后可阻礙肺癌細胞的侵襲性轉移，從而延緩肺癌進展［7］。本研究旨在探討T2DM對Ⅳ期肺癌患者生存期的影響，以期為此類患者的綜合健康管理提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 檢索海軍軍醫大學附屬長海醫院病案管理系統，選取2011—2015年海軍軍醫大學附屬長海醫院呼吸內科收治的Ⅳ期肺癌合并T2DM患者52例作為觀察組，同期Ⅳ期肺癌不合并T2DM患者63例作為對照組。納入標準：觀察組患者需滿足以下條件中的（1）～（8），對照組患者需滿足以下條件中的（1）～（6）：（1）年齡≥18歲；（2）通過組織或細胞學標本，明確肺癌診斷；（3）根據第八版肺癌TNM分期系統［8］，明確腫瘤分期為Ⅳ期；（4）接受一線含鉑類雙藥聯合方案化療；（5）既往無其他腫瘤病史；（6）既往未接受過放化療；（7）肺癌確診時間晚于T2DM確診時間；（8）T2DM患者為內分泌科專家診斷明確者。本研究經海軍軍醫大學附屬長海醫院倫理委員會審核，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集兩組患者性別、年齡、吸煙史、其他慢性疾病（如高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等）史、病理類型〔包括小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）〕。

本研究意義：

肺癌和2型糖尿病是兩大常見的慢性非傳染性疾病，隨著人口老齡化現象的加劇，目前臨床上兩病共存的現象越來越普遍。大多數肺癌被診斷時已屬晚期，失去了根治性手術的機會。已有部分研究表明，合并糖尿病可能對肺癌等惡性腫瘤的預后產生影響，但結論仍存在爭議。本研究通過對接受標準方案化療的Ⅳ期肺癌患者進行預后分析，旨在探討合并2型糖尿病對Ⅳ期肺癌患者預后的影響，以期為此類患者的綜合健康管理提供新的思路。

1.3 治療及隨訪 兩組患者均接受一線含鉑類雙藥聯合方案化療并對兩組患者進行電話隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截止時間為2018-01-30。記錄兩組患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），其中PFS指從肺癌確診時間至出現疾病進展（PD）時間或死亡時間或最后一次隨訪時間或隨訪截止時間；PD指靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，其絕對值增加≥5 mm，或出現新病灶，需經至少1名呼吸科專家或影像學專家確認。OS指從肺癌確診時間至患者死亡時間或最后一次隨訪時間或隨訪截止時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；Ⅳ期肺癌患者生存期的影響因素分析采用Kaplan-Meier法和多元Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組患者男性比例、有吸煙史及其他慢性疾病史者所占比例高于對照組，年齡大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者病理類型比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 T2DM對Ⅳ期肺癌患者PFS的影響 對照組患者PFS為13〔95%CI（9，17）〕個月，觀察組為8〔95%CI（6，9）〕個月；兩組患者PFS比較，差異無統計學意義（χ2=2.23，P=0.14，見圖1）。以PFS為因變量，以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（實際值）、吸煙史（賦值：有=1，無=2）、其他慢性疾病史（賦值：有=1，無=2）、病理類型（賦值：SCLC=1，NSCLC=2）、T2DM（賦值：有=1，無=2）為自變量進行多元Cox回歸分析，結果顯示，性別、年齡、吸煙史、其他慢性疾病史、病理類型、T2DM不是Ⅳ期肺癌患者PFS的影響因素（P＞0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.3 T2DM對Ⅳ期肺癌患者OS的影響 對照組患者OS為36〔95%CI（28，43）〕個月，觀察組為18〔95%CI（15，22）〕個月，對照組患者OS長于觀察組，差異有統計學意義（χ2=14.95，P＜0.01，見圖2）。以OS為因變量，以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（實際值）、吸煙史（賦值：有=1，無=2）、其他慢性疾病史（賦值：有=1，無=2）、病理類型（賦值：SCLC=1，NSCLC=2）、T2DM（賦值：有=1，無=2）為自變量進行多元Cox回歸分析，結果顯示，其他慢性疾病史、T2DM是Ⅳ期肺癌患者OS的影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

圖1 兩組患者PFS的生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curve for PFS between the two groups

表2 Ⅳ期肺癌患者PFS影響因素的多元Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis on influencing factors of PFS in patients with stage Ⅳ lung cancer

表3 Ⅳ期肺癌患者OS影響因素的多元Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox survival regression analysis on influencing factors of OS in patients with stage Ⅳ lung cancer

早在1932年WILSON就注意到T2DM可能增加多種惡性腫瘤發病風險［9］，但直到最近10多年才有較多的流行病學資料顯示合并DM可以增加肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌及膀胱癌等多種惡性腫瘤發病風險［10］，但目前有關T2DM與肺癌預后之間關系的研究資料相對較少，且結論缺乏一致性。

圖2 兩組患者OS的生存曲線比較Figure 2 Comparison of survival curve for OS between the two groups

本研究通過對115例接受一線含鉑類雙藥聯合方案化療的Ⅳ期肺癌患者（其中合并T2DM者52例，不合并T2DM者63例）進行預后分析，結果顯示，T2DM是Ⅳ期肺癌患者OS的危險因素，但T2DM與Ⅳ期肺癌患者PFS無顯著相關性。本研究結論與近期一項Meta分析［11］結論相一致，該研究共納入16 354例肺癌患者，其中14 643例患者用于研究DM對患者OS的影響，1 711例患者用于研究DM對患者PFS的影響，結果顯示合并DM明顯縮短肺癌患者的OS，而對患者的PFS無明顯影響。LUO等［12］和IMAI等［13］研究也表明合并DM可降低肺癌患者的長期生存率。

雖然部分流行病學資料提示DM可能促進肺癌的發生發展［9-13］，增加患者的死亡風險，但確切的生物學機制尚未完全明確。高糖血癥、高胰島素血癥、慢性炎性反應以及腫瘤細胞的代謝異常等被認為是促進肺癌發生發展的潛在生物學機制［14-15］。惡性腫瘤的代謝特點為以無氧酵解為主的高葡萄糖代謝率，即Warburg現象［16］，而DM患者能滿足惡性腫瘤快速生長所需的高糖環境，高糖狀態誘發氧化應激反應，產生過氧化物，導致小血管及大血管并發癥，同時可損傷DNA結構，增加基因突變率或腫瘤相關基因的表達。HAN等［17］研究表明，高血糖還可以通過增加表皮生長因子（EGF）表達并反式激活EGF受體（EGFR）而促進腫瘤細胞增殖。DE ROSA等［18］進一步研究發現，EGF旁路與腫瘤細胞代謝相關，抑制該旁路與針對性降糖治療可通過逆轉NSCLC的Warburg現象及再激活氧化磷酸化反應而產生協同抗腫瘤效應。WILKY等［19］研究發現，高糖血癥與腫瘤細胞代謝異常均可加速腫瘤細胞的增殖。

絕大多數DM為T2DM，以胰島素抵抗為其主要病理特點，進而導致胰島素反饋性分泌增多，血液中胰島素濃度增高。胰島素可干擾胰島素樣生長因子結合蛋白在肝臟的合成，從而使血液循環中游離的具有生物活性的胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平升高，并促進IGF-1受體（IGF-1R）表達，胰島素與IGF-1被認為是促進腫瘤發生發展的重要因素，胰島素受體與IGF-1R激活有促進細胞有絲分裂、抑制細胞凋亡、誘導新生血管形成等效應［16，20］。DM或肥胖相關的慢性炎性反應在腫瘤的形成到轉移的每一個環節中均起作用。DM相關的炎性反應由腫瘤壞死因子α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、信號傳導及轉錄激活因子3（STAT3）和脂肪因子等炎性細胞或炎性因子介導［10，14，21-22］，特別是STAT3被認為是NSCLC患者預后的預測指標，STAT3與NSCLC細胞系對細胞毒性藥物的敏感性有關，STAT3 mRNA高表達預示腫瘤細胞對鉑類化療藥物耐藥性高，相反STAT3 mRNA表達沉默提示腫瘤對治療反應性良好，因此STAT3可能是肺癌對一線化療敏感的良好預測因子［23］。此外，合并DM患者產生化療相關毒副作用的風險可能明顯升高，如中性粒細胞降低、感染等［24］。MELLEMGAARD等［25］研究發現，合并其他慢性疾病的肺癌化療患者預后較差，且合并癥越多影響越大（P=0.002）。本研究結果顯示，觀察組患者中有其他慢性疾病史者所占比例高于對照組，且多元Cox回歸分析結果提示其他慢性疾病史是Ⅳ期肺癌患者OS的獨立危險因素之一。

本研究結果顯示，兩組患者PFS比較無統計學差異，且多元Cox回歸分析結果顯示T2DM不是Ⅳ期肺癌患者PFS的影響因素，與 HANBALI等［26］、ZHU等［11］研究結果一致，這可能與晚期接受化療的肺癌患者PFS常較短，而T2DM的各種病理機制對肺癌病程進展的影響需要一定時間的積累才能完全體現出來有關。

需要注意的是，目前T2DM對肺癌患者預后影響的研究結論并不一致，另外一部分學者發現合并DM的肺癌患者生存期與未合并DM者相當甚至更長［26-27］。BARTLING等［28］認為，DM血管病變可能是肺癌細胞遷移及侵襲性生長的屏障，可延緩其轉移。在一項納入55例合并DM的肺癌患者及111例非DM肺癌患者的研究中發現，DM組患者20個月生存率高于非DM組，而兩組患者60個月生存率比較無統計學差異。出現上述差異的原因可能與未統一研究人群、治療方案、終點事件不明確等因素有關。

綜上所述，T2DM及其他慢性疾病史是一線含鉑類雙藥聯合方案化療的Ⅳ期肺癌患者OS的影響因素，但T2DM并非此類患者PFS的影響因素，因此對于Ⅳ期肺癌患者，需全面評估其整體健康狀況，制定合理的個體化治療與管理策略，注重對T2DM及其他慢性疾病的管理，以延長患者生存期；但本研究尚存在一些不足：第一，本研究是一項小樣本量、單中心回顧性研究；第二，未評估T2DM病程、血糖控制情況及降糖藥物使用情況對預后的影響；第三，可能存在選擇偏倚，因為部分潛在的T2DM患者未被確診。

作者貢獻：程小龍進行文章的構思與設計，數據收集及整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；葉建花進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；韓一平進行論文修訂。

本文無利益沖突。