CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者冠心病分型及冠狀動脈病變嚴重程度的相關性研究

衛剛剛，邊云飛，李瑾

近年來隨著我國居民生活水平提高、飲食習慣改變及工作、生活壓力增大，冠心病發病率呈現逐年上升趨勢［1］。據統計，我國冠心病發病率約為0.77%，且發病年齡逐漸年輕化，已成為威脅居民健康的主要疾病之一［2］。而明確冠心病的危險因素及發生發展機制可為新藥研究提供參考依據［3］。CYP2C19酶是細胞色素P450家族中重要的藥物代謝酶之一，由CYP2C19基因指導合成，CYP2C19基因多態性可導致酶變異、活性下降或完全失活，進而影響藥物代謝，是近年來藥物基因組學的研究熱點。國內外研究證實，CYP2C19基因多態性與冠心病的發生、發展密切相關［4-6］，但其與冠心病分型及冠狀動脈病變嚴重程度關系的研究報道較少。本研究旨在探討CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者冠心病分型及冠狀動脈病變嚴重程度的相關性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2018年6月因胸痛、胸悶就診于山西醫科大學第二醫院心內科的老年患者437例，根據冠狀動脈造影檢查結果分為對照組（n=125）和冠心病組（n=312）；根據冠心病分型將冠心病患者分為穩定型心絞痛組（SAP組，n=35）、不穩定型心絞痛組（UAP組，n=111）、急性心肌梗死組（AMI組，n=166）。冠心病的診斷及分型標準參照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）制定的冠心病診斷標準及分型［7］。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）無血緣關系；（2）漢族；（3）年齡≥65歲。排除標準：（1）有冠狀動脈造影檢查禁忌證者；（2）合并嚴重心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌炎等者；（3）既往有梅毒、艾滋病等傳染病病史者；（4）惡性疾病晚期者。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集所有受試者一般資料，包括年齡、性別、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、吸煙史、飲酒史。

1.3.2 實驗室檢查指標 采用Beckman LX20全自動生化分析儀檢測所有受試者血清三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平。

1.3.3 CYP2C19基因型 所有受試者均于入院后第2天采集靜脈血，采用基因芯片法檢測血清DNA中CYP2C19基因型。

1.3.4 冠狀動脈病變支數 根據冠狀動脈造影檢查結果分為單支病變〔如左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA）單獨受累〕、雙支病變〔如LAD+LCX受累、LAD+RCA受累、LCX+RCA受累、左主干（LM）單獨受累〕、三支病變（如LAD+LCX+RCA受累、LM+RCA受累）。

1.3.5 Gensini積分 采用Gensini積分系統對每支冠狀動脈病變程度進行定量評分，狹窄程度以最嚴重處為準，狹窄率＜25%計1分，25%～49%計2分，50%～74%計4分，75%～89%計8分，90%～99%計16分，100%計32分。根據冠狀動脈病變部位確定評分系數：LM×5；LAD近段×2.5，中段×1.5；第一對角支×1，第二對角支×0.5；LCX近段×2.5，遠段×1；后降支×1；后側支×0.5；RCA近、中、遠段及后降支均×1。各病變支評分總和即為Gensini積分［8］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；老年冠心病患者Gensini積分相關因素分析采用多元線性回歸分析，自變量入選標準：α入=0.05，α出=0.10；采用Hardy-Winberg平衡檢驗樣本群體代表性。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 四組受試者一般資料和實驗室檢查指標比較 四組受試者年齡、飲酒史及血清TG、TC、LDL水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；四組受試者男性比例、高血壓發生率、糖尿病發生率及吸煙史比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 四組受試者CYP2C19基因型比較 對照組和冠心病組受試者CYP2C19基因型分布均符合Hardy-Winberg平衡定量（χ2值分別為0.312、3.328，P值分別為0.993、0.542，見表2）。四組受試者CYP2C19基因型分布頻率比較，差異無統計學意義（χ2=19.121，P=0.208，見表3）。

2.3 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini積分、冠狀動脈病變支數比較 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini積分、冠狀動脈病變支數比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表1 四組受試者一般資料和實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results in control group and the three subgroups

2.4 多元線性回歸分析 將Gensini積分作為因變量，將一般資料、實驗室檢查指標及CYP2C19基因型作為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，性別、LDL與老年冠心病患者Gensini積分獨立相關（P＜0.05），年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、TG、TC及CYP2C19基因型與老年冠心病患者Gensini積分無直線相關關系（P＞0.05，見表 5）。

表3 四組受試者CYP2C19基因型分布頻率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of CYP2C19 genotype distribution frequency in control group and the three subgroups

表4 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini積分、冠狀動脈病變支數比較Table 4 Comparison of Gensini score and number of coronary artery lesions in CHD patients with different CYP2C19 genotypes

表2 對照組與冠心病組受試者CYP2C19基因型（例）Table 2 Genotypes of CYP2C19 between control group and CHD group

表5 老年冠心病患者Gensini積分相關因素的多元線性回歸分析Table 5 Multivariate linear regression analysis on related factors of Gensini score in elderly patients with CHD

3 討論

CYP2C19是細胞色素P450超家族中一種重要的藥物代謝酶，因其DNA鏈中堿基突變而表現出遺傳多態性。CYP2C19等位基因多達35個，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3是我國常見的突變型等位基因，CYP2C19*1是我國常見的野生型等位基因［9］。國內外研究證實，CYP2C19堿基突變產生終止密碼子可使蛋白提前終止，CYP2C19酶活性降低，進而導致與CYP2C19酶代謝相關的外源性物質及內源性物質代謝障礙，前者包括抗血小板聚集藥物（如氯吡格雷）、質子泵抑制劑（如奧美拉唑）、抗抑郁藥物（如西酞普蘭）、鎮定催眠藥（如地西泮）、抗真菌藥（如伏立康唑）、磺脲類降糖藥（如格列喹酮）等［10-12］，后者包括花生四烯酸、類固醇等。

目前多項研究證實，CYP2C19與冠心病發生、發展有關［13-14］，其主要通過中間產物表氧二十碳三烯酸（EET）發揮作用：EET通過多種途徑延緩冠心病的發生、發展，如增加鈣離子敏感的鉀通道開放程度，使血管平滑肌細胞超極化而擴張血管，通過抑制細胞內某些因子而發揮抑制血小板聚集、白細胞黏附到血管壁及下調血管細胞黏附分子表達等［15］。CYP2C19酶是花生四烯酸代謝途徑的關鍵酶之一，CYP2C19基因突變導致催化花生四烯酸生成EET障礙，進而促進冠心病發生、發展。

本研究結果顯示，四組受試者年齡、飲酒史及血清TG、TC、LDL水平比較無統計學差異，但男性比例、高血壓發生率、糖尿病發生率及吸煙史比較有統計學差異，分析四組受試者冠心病傳統危險因素血脂間無統計學差異的原因可能與患者口服他汀類藥物有關。本研究結果還顯示，四組受試者CYP2C19基因型分布頻率比較無統計學差異，不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini積分、冠狀動脈病變支數比較無統計學差異，提示CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者冠心病分型及冠狀動脈病變嚴重程度無關，與陽麗梅等［16］研究結果不同，分析其原因可能與兩個研究入選的病例存在地域、年齡差異有關。本研究多元線性回歸分析結果亦顯示，CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者Gensini積分無直線相關關系，再次證實CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度無相關性。

綜上所述，CYP2C19基因多態性與老年冠心病患者冠心病分型及冠狀動脈病變嚴重程度無相關性。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，研究結果仍有待擴大樣本量、聯合多中心進一步證實。

作者貢獻：李瑾進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；邊云飛進行研究的實施與可行性分析；衛剛剛進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，負責撰寫論文，進行論文的修訂。

本文無利益沖突。