術(shù)前血尿酸水平對心臟手術(shù)術(shù)后急性腎損傷發(fā)生的影響

徐夏蓮， 許佳瑞， 王一梅， 耿雪梅， 陳 欣， 章曉燕， 羅 哲， 王春生， 滕 杰*， 丁小強(qiáng)*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市腎病與透析研究所，上海市腎臟疾病與血液凈化重點(diǎn)實驗室，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200032 3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科，上海 200032

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見危重病癥，普通住院患者AKI發(fā)病率為3%～10%，但心臟手術(shù)是院內(nèi)AKI最重要的病因之一，其術(shù)后AKI高達(dá)30%～60%，病死率高達(dá)30%[1-3]，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后[4]。心臟術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病和慢性腎功能不全等。

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物。許多哺乳動物肝臟內(nèi)的過氧化氫體中含有尿酸酶，可以將尿酸分解為易于溶解的尿囊素，從而易于經(jīng)腎臟排出[5]。適當(dāng)?shù)难蛩崴綄S持人體內(nèi)源性抗氧化作用具有重要作用，但血尿酸水平過高對人體有害。尿酸過高不僅會導(dǎo)致痛風(fēng)、腎結(jié)石，且高尿酸血癥本身對腎臟和心血管系統(tǒng)有直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病的獨(dú)立危險因素。我們的前期研究[6]發(fā)現(xiàn)血尿酸的升高提示患者AKI發(fā)生風(fēng)險的增加。但目前關(guān)于高尿酸血癥和心臟術(shù)后AKI關(guān)系的研究報道較少，且這些報道中研究樣本量較小，未納入腎功能下降對血尿酸的影響。因此，本研究進(jìn)一步對心臟手術(shù)患者術(shù)前血尿酸對術(shù)后AKI的影響進(jìn)行深入分析，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2016年6月1日至2016年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院并接受心臟手術(shù)的患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲；接受心臟移植手術(shù)；慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)5期[術(shù)前eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或維持性透析患者;術(shù)前因任何原因發(fā)生過AKI并接受腎臟替代治療的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 相關(guān)定義 按照KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AKI定義為48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine, Scr)絕對值升高≥26.5 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高≥50%，并按Scr升高或尿量減少程度分級。高尿酸血癥定義為血尿酸>360 μmol/L(女性)、>420 μmol/L(男性和絕經(jīng)后女性)。

1.3 觀察指標(biāo) 收集所有患者的術(shù)前一般情況，包括：年齡、性別、術(shù)前合并癥(高血壓、糖尿病)、術(shù)前心功能、術(shù)前腎功能等。術(shù)中情況包括：手術(shù)類型、術(shù)中體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間，術(shù)后AKI、危重AKI發(fā)病率、腎臟替代治療(renal replacement treatment, RRT)率。近期預(yù)后包括：住院時間、住ICU時間、院內(nèi)死亡率等。比較高尿酸組和正常尿酸組患者術(shù)后AKI發(fā)病情況以及近期預(yù)后。考慮到血尿酸與基礎(chǔ)腎功能相關(guān)，因此按照術(shù)前eGFR是否<60 mL/(min·1.73 m2)進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料對比 共納入1 722例患者，其中AKI組1 111例(53.8%)，非AKI組611例(65.1%)。結(jié)果(表1)表明：AKI組男性比例大于非AKI組(65.1%vs53.8%,P<0.001)，合并高血壓比例大于非AKI組(40.1%vs34.3%,P=0.018),術(shù)前Scr顯著高于非AKI組(85.3±26.95vs78.5±20.9,P<0.001)，eGFR顯著低于非AKI組(83.5±21.7vs88.6±21.1,P<0.001)，術(shù)前尿酸高于非AKI組[(376.3±109.2)vs(345.7±106.9) μmol/L,P<0.001]，高尿酸血癥比例顯著高于非AKI組(37.6%vs26.7%,P<0.001)，合并蛋白尿比例顯著多于非AKI組(6.9%vs4.2%,P=0.017)。AKI組術(shù)中體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間顯著長于非AKI組[(114.5±48.3)minvs(92.2±53.3) min,P<0.001; (70.0±44.2) minvs(55.1±26.9) min,P<0.001]。

表1 AKI組與非AKI組患者基線情況比較

BMI：體質(zhì)指數(shù)，NYHA：心功能分級，LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)，Scr：血清肌酐，eGFR：估算的腎小球濾過率;aAKI組和非AKI組之間比較

2.2 術(shù)前血尿酸水平和術(shù)后AKI的相關(guān)性 患者總體AKI發(fā)病率為35.5%(n=611)。結(jié)果(表2)表明：高尿酸組術(shù)后AKI發(fā)病率顯著高于正常尿酸組，危重AKI發(fā)病率顯著高于正常尿酸組，兩組患者的RRT治療率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。高尿酸組患者ICU停留天數(shù)顯著多于正常尿酸組(P<0.05)，住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且住院費(fèi)用顯著高于正常尿酸組(P<0.05)。兩組患者AKI死亡率和總體死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 正常尿酸組與高尿酸組患者AKI發(fā)病率與近期預(yù)后比較

AKI：急性腎損傷，RRT：腎臟替代治療，ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房;a正常尿酸組和高尿酸組間比較

亞組分析結(jié)果(表3)顯示，在eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，高尿酸組患者AKI發(fā)病率顯著高于正常尿酸組(40.8%vs31.5%,P=0.001)，ICU留滯時間顯著長于正常尿酸組[42(22,72)vs29 (21,67),P=0.001]。在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，兩組患者AKI發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高尿酸組患者ICU留滯時間長于正常尿酸組[64(37,98)vs43(22,67),P=0.032]。

表3 eGFR亞組分析AKI發(fā)病率與近期預(yù)后

eGFR：估算的腎小球濾過率，AKI：急性腎損傷，RRT：腎臟替代治療，ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房；a正常尿酸組和高尿酸組間比較

2.3 術(shù)前血尿酸水平和術(shù)后AKI風(fēng)險 Logistic多因素回歸分析(表4)顯示，心臟手術(shù)后AKI發(fā)病的獨(dú)立危險因素包括：男性、年齡(每增加1歲)、高血壓、糖尿病、NYHA>Ⅱ級、術(shù)前eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、高尿酸、主動脈瘤手術(shù)、術(shù)中體外循環(huán)時間(每增加1 h )。

表4 多因素回歸分析心臟術(shù)后AKI發(fā)病危險因素

3 討 論

心臟手術(shù)有其特殊性，會引起腎臟血流灌注的改變，導(dǎo)致缺血/再灌注損傷，增加氧化應(yīng)激并激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，從而發(fā)生缺血性AKI。本研究評價了心臟術(shù)前血尿酸水平升高對心臟術(shù)后AKI的影響，并發(fā)現(xiàn)血尿酸水平是心臟術(shù)后AKI發(fā)生和進(jìn)展一個獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)。

尿酸70%經(jīng)腎臟排泄。從腎小球濾過的尿酸幾乎90%～95%在近端腎小管重吸收[7]。血尿酸濃度依賴于腎小球濾過和腎小管重吸收功能。不僅各種腎臟疾病使得腎小球尿酸濾過下降、腎小管尿酸分泌下降或腎小管尿酸重吸收增加均可引起高尿酸血癥[8]。考慮到腎小球濾過率下降對血尿酸濃度的影響，本項研究分別討論eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)兩組患者血尿酸升高對AKI發(fā)生和預(yù)后的影響，由于血尿酸升高與腎功能減退關(guān)系密切，eGFR小于60 mL/(min·1.73 m2)組中高尿酸患者與尿酸正常患者相比，AKI甚至危重AKI的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

眾所周知，慢性腎臟病是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險因子。Ishani等[9]研究報道CKD患者AKI發(fā)生率顯著高于不伴CKD患者。Pannu等[10]發(fā)現(xiàn)eGFR小于30 mL/(min·1.73 m2)的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險是eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)患者的18倍。高尿酸血癥與腎臟疾病關(guān)系密切，不僅血尿酸升高被認(rèn)為是反映腎功能減退的重要指標(biāo)，且高尿酸血癥是CKD進(jìn)展重要的加重因素。除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動脈和腎間質(zhì)炎癥導(dǎo)致腎臟損傷外，尿酸還可直接使腎小球入球小動脈發(fā)生微血管病變，導(dǎo)致慢性腎臟病[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)病與圍手術(shù)期多種危險因素密切相關(guān)，涉及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后各個時期，其中尤以術(shù)前腎功能、心功能狀態(tài)、血流動力學(xué)改變最為重要[3]。因此，血尿酸升高的患者可能已伴有腎臟病或腎功能減退，導(dǎo)致心臟手術(shù)后更容易發(fā)生AKI。

高尿酸血癥患者常合并肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病和動脈粥樣硬化等，這些因素協(xié)同不僅引起腎臟損害，且是AKI最常見的危險因素。因此，高尿酸血癥患者比非高尿酸血癥患者更容易發(fā)生心臟術(shù)后AKI。大量研究提示高尿酸血癥是心臟疾病的獨(dú)立危險因子[12]。Meta分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，高尿酸血癥患者的冠心病總體發(fā)生風(fēng)險為1.09，高尿酸血癥患者冠心病死亡的風(fēng)險為1.16[13]。血尿酸水平每增加60 μmol/L，冠心病死亡的風(fēng)險增加12%，女性患者的相關(guān)性更為顯著。本研究中高尿酸組中冠心病接受冠脈搭橋手術(shù)的患者顯著多于正常尿酸組。因為AKI是心臟手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥，所以高尿酸血癥患者更容易發(fā)生心臟疾病，且AKI發(fā)生概率顯著升高。

AKI發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。尿酸因為某些病理機(jī)制可導(dǎo)致AKI，從直接毒性(結(jié)晶誘導(dǎo)損傷)[14]到間接損傷(繼發(fā)于血管收縮、氧化應(yīng)激、炎癥等)。在動物模型和臨床研究中，發(fā)現(xiàn)尿酸抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和凋亡。動物研究表明，尿酸可能通過抑制腎臟一氧化氮合酶來減少內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生[15]和通過刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，最終引起腎血管收縮[16]。腎血管收縮是AKI進(jìn)展中常見的致病因素。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是AKI發(fā)生發(fā)展的2個重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)尿酸可激活炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號通路[17]。血尿酸增高還可刺激促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)[18]。此外，高血尿酸水平通過激活NADPH氧化酶誘導(dǎo)近端小管細(xì)胞的氧化損傷[19]。因此，血尿酸參與AKI發(fā)生和進(jìn)展，并且導(dǎo)致高尿酸血癥患者的AKI尤其是危重AKI的發(fā)生率升高。

本研究存在以下局限：缺少住院患者的合并用藥情況，如降尿酸藥物、利尿劑等；未評價高尿酸血癥的糾正情況及其對預(yù)后的影響；本研究為單中心研究。

綜上所述，心臟疾病患者多伴高尿酸血癥，高尿酸血癥是心臟手術(shù)患者術(shù)后AKI發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，密切監(jiān)測和及時糾正術(shù)前血尿酸水平對改善患者預(yù)后非常重要。