安羅替尼聯合化療治療晚期軟組織肉瘤的近期療效及安全性分析

莊榮源， 王志明， 郭 曦， 李 倩， 申 鋒， 周宇紅

復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)是起源于間葉組織的惡性腫瘤，發生率約占成人惡性腫瘤的1%，有50多種亞型，具有高度異質性。外科手術是治療STS的主要方法。一旦出現復發、轉移，治療相當棘手，預后較差。目前，對于不可切除的局部晚期或轉移性STS，仍以姑息化療為主[1]。STS姑息化療藥物包括蒽環類藥物和異環磷酰胺等，但治療預后較差。

安羅替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑[2-4]，能有效抑制血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、c-Kit等的表達，進而能抑制腫瘤血管新生和腫瘤發生、發展，發揮抗腫瘤效應。一項Ⅱ期臨床試驗[5]表明，對蒽環類化療藥物耐藥的晚期STS患者，采用安羅替尼治療后生存獲益明顯。因此，本研究觀察了安羅替尼聯合化療治療晚期STS患者的近期療效和不良反應，以期為進一步探討晚期STS的有效、安全的治療方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2018年5月至10月收治的晚期STS患者27例，均有組織病理學和影像學檢查資料，至少有1個可測量病灶。其中，男性9例，女性18例，中位年齡44歲(16～71歲)。平滑肌肉瘤11例，去分化脂肪肉瘤3例，滑膜肉瘤3例，其他類型(包括多形性未分化肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、惡性周圍神經鞘膜瘤、惡性纖維母細胞肉瘤和小圓細胞性未分化肉瘤等)10例。27例患者的美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分均≤1分；預計生存期超過3個月；血紅蛋白≥90 g/L，中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥80×109/L；肝、腎功能正常。患者其他臨床資料見表1。

排除標準：高血壓病經降壓治療仍無法控制者；冠心病、心律失常及心功能不全者；凝血功能異常或具有出血傾向者；慢性阻塞性肺疾病或呼吸困難者；口服藥物吸收受影響者，如吞咽困難、慢性腹瀉和腸梗阻等患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 27例患者均采用安羅替尼聯合化療，其中一線方案治療14例，二、三線方案治療13例。根據不同病理類型和個體情況選擇不同的化療方案，以蒽環類藥物和異環磷酰胺為主，其他藥物包括達卡巴嗪、吉西他濱、替莫唑胺、長春新堿、環磷酰胺和紫杉醇等。化療前常規給予阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松等預防惡心、嘔吐。根據化療方案，選擇性給予聚乙二醇粒細胞集落刺激因子。

安羅替尼應用方法：每次12 mg，每日1次，早餐前口服；連續服藥2周，停藥1周，每3周為1個周期。用藥持續至疾病進展(progressive disease, PD)或出現不可耐受的不良反應。用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間短于12 h，則不再補服。根據不良反應情況調整劑量。第1次調整劑量：10 mg，每日1次，連服2周，停藥1周；第2次調整劑量：8 mg，每日1次，連服2周，停藥1周。如果8 mg劑量仍無法耐受，則停藥。

表1 27例晚期STS患者的一般資料 n(%)

1.3 觀察指標 每2個治療周期評價1次療效，按照實體腫瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版，評價為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)和PD。總體有效率(overall response rate, ORR)為CR和PR比例之和，疾病控制率(disease control rate, DCR)為CR、PR和SD比例之和。

按照美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常見藥物毒性分級標準(NCI-CTC 4.0)評定相關不良反應。

2 結 果

2.1 療效評價 27例患者的中位治療周期數為4(2～6)個。其中，PR者9例(33.3%)，SD者10例(37.0%)，PD者8例(29.6%)；ORR為33.3%(9例)，DCR為70.4%(19例)。14例采用一線方案治療者的ORR為35.7%(5例)，DCR為71.4%(10例)；13例采用二、三線方案治療者的ORR為30.8%(4例)，DCR為69.2%(9例)。

2.2 不良反應 結果(表2)表明：27例患者中，常見不良反應包括：白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓和口腔黏膜炎，均以1～2級為主；僅1例發生嚴重不良反應，為發熱性中性粒細胞減少。無治療相關死亡。

表2 患者接受安羅替尼聯合化療相關不良反應 N=27, n(%)

*發熱性中性粒細胞減少

3 討 論

以往，晚期STS以姑息化療為主，一線化療首選蒽環類藥物。Judson等[6]報道，多柔比星聯合異環磷酰胺較單用異環磷酰胺可提高晚期STS患者的ORR(26.5%vs13.6%)，延緩中位疾病無進展時間(progression-free survival, PFS；7.4 個月vs4.6 個月，HR=0.74，P=0.003)，但不良反應明顯增加，總生存期獲益不大(14.3 個月vs12.8 個月，P=0.076)。晚期STS二線化療沒有標準方案，可根據病理類型和個體情況選擇達卡巴嗪、吉西他濱、替莫唑胺、長春新堿、環磷酰胺、紫杉醇等化療藥物，但總體療效較差。

近年來，分子靶向藥物的研究進展迅速[7]，在某些類型STS中顯示出令人滿意的療效。血管生成在STS的生長、侵襲和轉移過程中起重要作用，以VEGF或VEGFR為靶點的抗血管生成治療已成為STS治療的研究熱點，包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼和安羅替尼等)。研究[5]顯示，安羅替尼能治療多種STS亞型，尤其能延長滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤(alveolar soft part sarcoma, ASPS)患者的PFS，提高ORR和DCR，安全性良好。進一步研究[8]顯示，抗血管生成治療聯合細胞毒性化療可有效克服化療耐藥，并有利于抑制腫瘤生長。在一些早期臨床研究中，包括貝伐珠單抗和索拉非尼在內的抗血管生成藥物聯合化療治療晚期STS顯示出一定的療效和良好的耐受性。Verschraegen等[9]的一項Ⅰb期研究中，貝伐珠單抗聯合吉西他濱和多西他賽治療36例晚期STS患者，ORR為31%，其中4例CR、6例PR，18例患者的中位PFS達6個月。西班牙肉瘤研究組[10]報道的一項Ⅱ期臨床試驗中，索拉非尼聯合異環磷酰胺治療35例晚期STS患者，其3個月和6個月的無進展生存率分別為66%(95%CI 48～81)和37%(95%CI 22～55)，中位PFS為4.8個月，中位總生存時間(overall survival, OS)為16.2個月，表明索拉非尼聯合化療臨床獲益明顯，但無隨機對照研究結果證實。

本研究中，安羅替尼聯合化療治療晚期STS的ORR為33.3%，DCR為70.4%。其中，一線治療方案的ORR為35.7%，DCR為71.4%；二、三線方案治療的ORR為30.8%，DCR為69.2%。本研究中常規應用了阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松等預防化療引起的惡心嘔吐，并適當給予聚乙二醇粒細胞集落刺激因子支持治療，因此無胃腸道反應發生，嚴重骨髓抑制發生率小，提高了聯合化療的安全性。本研究中，安羅替尼聯合化療引起了白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓和口腔黏膜炎等，但均以1～2級為主；僅1例發生嚴重不良反應，為發熱性中性粒細胞減少；無治療相關死亡。結果表明，安羅替尼聯合化療用于晚期STS患者較安全。

綜上所述，安羅替尼聯合化療是治療晚期STS的新策略，近期療效優于既往文獻報道的STS一線治療方案，不良反應沒有增加，患者耐受性良好。后續治療和生存隨訪尚在進行中。但是，本研究為單中心臨床研究，樣本量少，且一、二線治療患者的臨床背景差異大，采用的化療藥物不一致。因此，有必要進一步深入開展隨機對照臨床研究，探討安羅替尼聯合不同化療方案治療不同病理類型晚期STS的價值。