復發或轉移性孤立性纖維瘤的臨床診治策略

張秀萍， 羅榮奎， 紀 元， 李智勇， 王志明,3， 周宇紅

1. 復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腫瘤內科，廈門 361015 2. 復旦大學附屬中山醫院廈門醫院病理科, 廈門 361015 3. 復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科, 上海 200032

孤立性纖維瘤(solitary fibrous tumor, SFT)是一種少見的間葉源性梭形細胞腫瘤。1931年，Klemperer和Rabinza首次將其描述為一種來源于間葉細胞的纖維增生，發現其主要發生在臟層胸膜[1]。SFT細胞起源于胸膜間皮組織[2]，可發生于胸膜外的多個部位，如中樞神經系統、腹膜、腹腔等部位[3-4]。SFT以良性及交界性多見，15%～20%具有復發和遠處轉移的惡性特征[5]。手術切除是治療局部SFT的標準方式。由于病例數少，目前關于復發或轉移SFT的相關報道較少，尚缺乏標準規范的治療方案。因此，本研究通過回顧性分析近年來我院收治的復發或轉移SFT患者的臨床治療及隨訪資料，分析不同治療方式的療效，探討復發或轉移性SFT患者的臨床診治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2018年10月我院收治19例復發或轉移性SFT患者，均經組織病理學確診，CT或MRI影像學檢查評價病灶。19例患者的一般情況好，功能狀態KPS評分70～100分。其中，男性9例、女性10例，年齡20～79歲(中位年齡53歲)。19例患者中，局部復發11例(57.9%), 遠處轉移8例(42.1%)；無癥狀隨訪發現復發和(或)轉移5例(26.3%)，腫瘤引起咳嗽癥狀者5例(26.3%)，腫瘤壓迫出現相應癥狀者7例(36.8%)，出現低血糖癥狀者2例(10.5%)。除3例患者因巨大包塊或病灶彌散無法測量腫瘤大小外，其余16例患者腫瘤最大徑平均為10.4 cm(1.5～20.0 cm)，其中最大徑大于10.0 cm者8例(50%)。

1.2 治療方案 19例患者中，10例(52.6%)患者復發或轉移后再次行手術治療。9例(21.1%)未手術的患者中，4例(10.5%)采用放射治療(包括伽馬刀)，2例(10.5%)采用介入治療，3例廣泛轉移者(15.8%)采用藥物治療( 1例聯合介入治療)。

1.3 隨訪及評價指標 患者每2～4個月或癥狀加重時進行影像學隨訪。隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪，截至2018年10月31日，分析無進展生存時間(progression-free survival, PFS)、總生存時間(overall survival, OS)。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，采用壽命表法計算生存率，用GraphPad Prism 6.0繪制生存曲線。

2 結 果

2.1 患者總體預后分析 19例患者隨訪7～79個月，中位隨訪43個月，無失訪。4例患者死亡，其中3例死于疾病進展，1例患者死于介入治療并發癥；15例患者隨訪截止時仍存活，最長OS達79個月。結果(圖1)顯示：患者1年總生存率為94.7%(18/19)、2年總生存率為78.9%(15/19)。

圖1 19例復發或轉移性SFT患者的生存曲線

2.2 不同治療方案下患者預后對比

2.2.1 放射治療 4例接受放射治療的患者獲得較好的局部控制(表1)。除1例患者死于疾病進展外，其余3例患者治療過程中未出現明顯放療相關不良反應。

表1 4例接受放射治療的復發或轉移性SFT患者的PFS

*截至末次隨訪時仍存活. PFS：無疾病進展生存時間

2.2.2 介入和藥物治療 2例患者病灶局限，采用介入治療。1例單純介入治療的患者獲得了49個月的PFS；1例治療過程中死于介入相關并發癥。3例廣泛轉移的患者選擇了以藥物為主的治療方式，其中1例患者聯合介入治療(化療+肝病灶介入治療)，并獲得42個月的 PFS(表2)。

表2 3例接受藥物治療的復發或轉移性SFT患者的資料

*截至末次隨訪仍存活. PFS：無進展生存時間；IFO：異環磷酰胺；TACE：經導管肝動脈化療栓塞

3 討 論

現已證實SFT是一種來源于CD34陽性的樹突狀間質細胞的間葉源性腫瘤[6]。SFT可發生于胸腔及胸腔外其他部位，如頭頸部、腹腔、盆腔及腹膜后間隙等部位[7]。15%～20%的SFT存在侵襲性行為，可同時累及全身軟組織及中樞神經系統[8]。2013年WHO分類標準中，將細胞過多、分裂活躍(>4個分裂像/10倍高倍視野)、伴細胞異形、壞死和(或)邊緣浸潤生長的軟組織腫瘤定義為惡性軟組織腫瘤[9]。

3.1 臨床表現 SFT可出現局部復發，也可出現遠處轉移。腫瘤以大包塊多見，復發常與手術無法根治性切除相關。本研究19例復發或轉移性患者中，11例為局部復發，8例出現遠處轉移。復發或轉移性SFT臨床表現缺乏特異性，少數腫瘤患者還會出現副腫瘤綜合征、頑固性低血糖(Doege-Potter綜合征，部分患者以低血糖為首發癥狀)[10]、甲狀腺功能低下[11]等。其中以低血糖較為常見，這可能與腫瘤細胞分泌胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGFR)有關。本研究中，5例患者為隨訪復查發現復發或轉移；5例患者因胸悶、咳嗽發現；7例患者因腫瘤壓迫出現相應的壓迫癥狀起病；2例患者病程中出現低血糖表現，手術后低血糖癥狀消失。

3.2 治療方案 復發或可切除的SFT轉移灶仍可選擇手術，而惡性及晚期SFT在治療上并沒有達成共識。對于不可切除的SFT患者，以類似治療其他軟組織肉瘤所采用的基于多柔比星為主的化療方案，但效果不佳[12]。研究[13]表明，對于不宜手術的SFT患者，也可以考慮放射治療，放射治療局控率為30%～60%；而對于手術切緣陽性及含有惡性組織學成分的患者，可考慮術后輔助放療。本研究有4例患者接受了包括伽馬刀在內的放射治療，1例患者死于疾病進展，其余3例患者治療過程中未出現明顯不良反應，放療耐受性好。

近年來，抗血管生成治療已被廣泛應用于治療復發或轉移性SFT。目前主要有2種類型的抗血管生成藥物：單克隆抗體(如貝伐單抗)和酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼)。Park等[14]的一項回顧性研究表明，替莫唑胺聯合貝伐珠單抗治療SFT具有較好的療效。該研究的14例患者中位隨訪34個月后，11例患者(79%)獲得了PR，2例患者(14%)治療達SD，1例患者(7%)PD，中位PFS為9.7個月。有兩項前瞻性研究[15-16]表明，舒尼替尼可使SFT患者獲得持久的疾病穩定。Valentin等[17]研究表明，索拉非尼治療轉移性或不可切除的SFT具有較好的效果，同時具有可接受和可控的毒性作用。培唑帕尼已被批準用于治療軟組織肉瘤，其對抑制肉瘤血管生成，阻止腫瘤生長具有較好的效果。一項回顧性分析[18]及一項2期臨床研究[19]均發現培唑帕尼對復發或轉移性SFT具有良好的療效。本研究中有2例患者接受了貝伐珠單抗聯合替莫唑胺的化療，其中1例獲得了42個月的PFS，在疾病進展后繼續使用舒尼替尼治療，至隨訪截止時PFS已超過6個月；另1例患者接受了阿帕替尼(國產多靶點抗血管生成藥物)治療，至隨訪截止時獲得超過7個月的PFS。

介入治療作為中晚期軟組織腫瘤的綜合治療方法之一，對于軟組織腫瘤遠處轉移灶特別是肝、肺轉移病灶的治療，具有重要的治療價值[20]。本研究中，3例患者采用介入治療，其中1例單純介入治療患者獲得了49個月的PFS，1例患者藥物治療(化療加抗血管生成)聯合介入治療獲得了42個月的PFS。

綜上所述，SFT術后應密切隨訪，以發現復發或轉移情況。復發或轉移的SFT疾病進展較慢，病程較長，首選手術治療，無法手術切除時，可選擇放療、介入治療等局部治療。而藥物治療尤其是靶向藥物治療中的抗血管生成治療是廣泛轉移患者的有效治療方法。SFT原發病灶較大、復發或轉移數量較多及疾病進展較快時，可采用低強度、長期維持的藥物治療聯合局部治療的策略。