鼻咽部甲狀腺樣低級(jí)別乳頭狀腺癌3例臨床病理分析

鄭時(shí)玉，張士嶺，李海莉，陳海仁

（寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波 315000）

鼻咽部甲狀腺樣低級(jí)別乳頭狀腺癌 （Thyroidlike low grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，TL-LGNPPA）是一種十分罕見的鼻咽部腺癌。2005年，Carrizo和Luna首次報(bào)道并命名[1]。現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)本院2012年3月-2016年12月收集的3例TL-LGNPPA進(jìn)行分析并探討該腫瘤的臨床病理學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 3例均為男性，年齡分別為19、34及38歲，分別以咽部異物感、反復(fù)鼻塞和鼻出血入院就診。CT示鼻咽頂部及側(cè)壁占位性病變；鼻內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)鼻咽部息肉狀或菜花樣新生物，行鼻咽部腫瘤切除術(shù)。3例分別隨訪5年9個(gè)月、4年4個(gè)月及1年，均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 標(biāo)本切除后經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法，所有一抗、二抗及DAB顯色劑均為福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品， 選用抗體包括 CK（pan）、CK5/6、CK7、CK19、CK20、EMA、Vimentin、S-100、p53、CEA、TTF-1、TG、P63、Napsin A、SMA、CD15、Ki-67。原位雜交技術(shù)檢測(cè)EBER。免疫組化以PBS代替一抗為陰性對(duì)照，以已知的陽性對(duì)照片為陽性對(duì)照，切片均經(jīng)三位高年資醫(yī)師閱片，確保結(jié)果真實(shí)可靠。以腫瘤細(xì)胞胞漿/或細(xì)胞膜/或細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，無著色為陰性。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 3例送檢標(biāo)本肉眼觀察為灰白灰紅息肉狀組織或碎組織，大小分別為2.5cm×1.5cm×1.0cm、1.2cm×0.4cm×0.3cm 及 0.2cm×0.2cm×0.2cm，均質(zhì)軟。

2.2 鏡檢 腫瘤絕大部分由復(fù)雜分枝的乳頭構(gòu)成，乳頭軸心為纖維血管組織，可伴水腫、玻璃樣變及粘液變，表面被覆單層立方、柱狀或假?gòu)?fù)層上皮，與鼻咽部黏膜被覆的正常鱗狀上皮或假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮移行；腫瘤細(xì)胞擁擠、相互重疊，可見鞋釘樣突起，核呈圓形或卵圓形，部分呈泡狀核，可見小核仁、毛玻璃樣及核溝，未見核內(nèi)包涵體，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性。其中1例為乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭間質(zhì)內(nèi)可見砂礫體；另2例局灶可見梭形細(xì)胞，與乳頭狀結(jié)構(gòu)相延續(xù)，小灶可見腺管結(jié)構(gòu)，腺管內(nèi)可見嗜酸性小體。3例病變均未見腫瘤性壞死及核分裂（圖 1）。

2.3 免疫組化 3例TL-LGNPPA腫瘤細(xì)胞均陽性表達(dá) CK（pan）、CK7、CK19、EMA、Vimentin、TTF-1（圖 2）。 所有腫瘤細(xì)胞均不表達(dá) CK5/6、CK20、S-100、CEA、TG、P63、Napsin A、SMA、CD15。Ki-67 增殖指數(shù)＜5%。其中1例部分正常鼻咽黏膜上皮TTF-1陽性（圖2C）。原位雜交檢測(cè)腫瘤細(xì)胞EBER陰性。

3 討論

鼻咽部原發(fā)性腺癌是一種少見的鼻咽部腫瘤，占所有鼻咽部惡性腫瘤的0.38%～0.48%[2-3]及鼻咽癌的0.70%[4]。根據(jù)形態(tài)學(xué)特征及臨床行為，鼻咽部腺癌分為2種亞型：普通型（來源于表面上皮）和涎腺型（來源于固有層涎腺組織）。TL-LGNPPA屬于普通型，來源于表面上皮。Wenig等[5]于1988年首次報(bào)道了9例鼻咽部乳頭狀腺癌。2005年，Carrizo和Luna報(bào)道了2例TTF-1陽性的鼻咽部乳頭狀腺癌[1]，鑒于其形態(tài)及免疫組化與甲狀腺乳頭狀癌極其相似，由此命名為“鼻咽部甲狀腺樣低級(jí)別乳頭狀腺癌”。2011年，Petersson等[6]報(bào)道了1例伴有梭形細(xì)胞成分的TL-LGNPPA，且BRAF基因突變檢測(cè)結(jié)果為陰性，從而從基因水平證實(shí)與甲狀腺乳頭狀癌無相關(guān)性。

截止目前，英文文獻(xiàn)共報(bào)道TL-LGNPPA 17例，中文文獻(xiàn)共報(bào)道19例，發(fā)病年齡9-68歲，中位年齡38歲，男女比例27:12；本文報(bào)道均為男性，中位發(fā)病年齡34歲；本病好發(fā)于中青年男性，好發(fā)于鼻咽頂部及側(cè)壁，多呈息肉狀。組織學(xué)上呈乳頭狀排列，局灶可見腺管樣或梭形片狀結(jié)構(gòu)；Oide等[7]發(fā)現(xiàn)此腫瘤局灶可見鱗狀細(xì)胞巢，無細(xì)胞不典型性及增生活躍，P40及TTF-1均陽性，考慮為鱗狀上皮化生。多位學(xué)者運(yùn)用原位雜交或PCR方法對(duì)腫瘤細(xì)胞中EBER或EBV9進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)EBV感染的證據(jù)[8]；Wu等[9]用PCR法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的HPV，結(jié)果為陰性；本文3例均運(yùn)用原位雜交對(duì)EBER進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均陰性。因此，推測(cè)TL-LGNPPA發(fā)生可能與EBV、HPV感染無關(guān)。

TTF-1作為診斷TL-LGNPPA較特異性的標(biāo)記物最初發(fā)現(xiàn)于甲狀腺的濾泡上皮，后來發(fā)現(xiàn)其也表達(dá)于肺泡上皮。輸卵管及子宮內(nèi)膜上皮也可有TTF-1表達(dá)[10]。近年來研究表明，女性生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、膽管癌、肺外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等均可出現(xiàn)不同程度的TTF-1表達(dá)[11-14]，表明TTF-1有更為廣泛的表達(dá)譜。在本觀察中，發(fā)現(xiàn)TTF-1在部分正常鼻咽黏膜被覆上皮中陽性表達(dá)（圖2C）。故TTF-1在TL-LGNPPA的表達(dá)意義及特異性有待進(jìn)一步證實(shí)。

TL-LGNPPA 需要與下列腫瘤鑒別[15]：（1）鼻咽乳頭狀腺癌。經(jīng)典型：呈乳頭狀及腺樣排列，與TLLGNPPA在形態(tài)上無法鑒別，免疫組化顯示經(jīng)典型CK5/6陽性、CK7及 S-100局灶陽性，而CK19、TTF-1及TG均陰性；而TL-LGNPPA顯示CK19、TTF-1陽性，CK5/6陰性。（2）鼻咽部多形性低度惡性腺癌（乳頭型亞型）。該腫瘤由腺上皮及肌上皮構(gòu)成，為涎腺來源的惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，結(jié)構(gòu)可呈小葉狀、乳頭狀、篩狀、梁狀或管狀。90%以上的病例S-100陽性；P63、SMA肌上皮陽性；TTF-1陰性。而TL-LGNPPA顯示S-100、P63、SMA陰性，TTF-1陽性。（3）轉(zhuǎn)移性腺癌。乳腺、肺等部位的腺癌可轉(zhuǎn)移至鼻咽部；肺乳頭狀腺癌細(xì)胞異型性較TL-LGNPPA大，CK7、TTF-1均可陽性，Napsin A亦陽性，但TL-LGNPPA的Napsin A標(biāo)記陰性。乳腺乳頭狀腺癌ER、PR、Her-2等表達(dá)陽性，但 TL-LGNPPA均陰性。（4）雙相性滑膜肉瘤。梭形細(xì)胞成分僅少數(shù)或局部表達(dá)CK（pan），而TL-LGNPPA的梭形細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CK（pan）。雙相性滑膜肉瘤Bcl-2及CD99表達(dá)陽性，未見TTF-1陽性表達(dá)證據(jù)。（5）轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌。單憑形態(tài)學(xué)鑒別很難，診斷需結(jié)合臨床檢查有甲狀腺異常，且腫瘤細(xì)胞與正常鼻咽黏膜被覆上皮無移行。TTF-1及TG均陽性。有文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺癌CD15陽性，而TL-LGNPPA陰性[16]。必要時(shí)行BRAF基因檢測(cè)及BRAF V600突變蛋白質(zhì)標(biāo)記以資鑒別。

圖1 TL-LGNPPA鏡檢。 1A:腫瘤由含纖維血管軸心的乳頭構(gòu)成，可伴水腫（HE×50）；1B:腫瘤與正常鼻咽部上皮相移行（HE×50）；1C:腫瘤細(xì)胞擁擠、相互重疊，可見核溝（HE×200）；1D:乳頭間質(zhì)內(nèi)可見砂礫體（HE×50）；1E:腫瘤可見腺管結(jié)構(gòu)（HE×100）；1F:腫瘤細(xì)胞局部呈梭形（HE×100）。

圖 2 TL-LGNPPA 免疫組化均彌漫陽性表達(dá)（EnVision×100）。2A：CK7（+）；2B：Vimentin（+）；2C：TTF-1（+）；2D：EMA（+）。

鼻咽部TL-LGNPPA是一種生長(zhǎng)緩慢、低度惡性的腫瘤，無潛在轉(zhuǎn)移性。如果及時(shí)手術(shù)切除，預(yù)后良好。腫瘤切除不完整可能導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。Carrizo等[1]報(bào)道了1例隨訪15年而無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的病例。本組3例病變均行內(nèi)窺鏡下手術(shù)切除治療，分別隨訪5年9個(gè)月、4年4個(gè)月及1年，均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。