7例乳腺基底細胞型導管內原位癌臨床病理分析

袁軍，任鵬，傅亞軍，夏光發

（嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314051）

乳腺導管內原位癌 （ductal carcinoma in situ，DCIS），是指腫瘤性上皮細胞明顯增生，細胞有輕至重度異型性，且局限于乳腺導管內，尚未超出基底膜。其中，基底細胞型DCIS是一種罕見的DCIS變異型[1]。目前對于該類病例的研究有限，國內文獻罕見報道。本文收集7例乳腺基底細胞型DCIS并復習相關文獻，對其臨床病理特征及最新研究進展加以討論，以加深對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2014年1月-2017年

12月手術切除的乳腺基底細胞型DCIS 7例，均為女性，年齡 30-67 歲，平均（49.0±4.4）歲；左側 3 例，右側4例。7例以疼痛和觸及腫塊發現為主，乳房表面皮膚均無異常，患側腋下均未觸及質硬腫大淋巴結。該7例中6例采取單側乳腺癌單純切除術+前哨淋巴結活檢術，1例選擇保乳+腋下前哨淋巴結活檢。前哨淋巴結活檢均陰性。術后結合化療，隨訪1年，全組無死亡病例，尚未見復發。具體情況詳見表1。

表1 7例乳腺基底細胞型導管內原位癌患者臨床病理資料

1.2 方法 所有標本均采用4%中性甲醛溶液固定，常規石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化采用EnVision 二步法。所用抗體 ER、PR、HER-2、CK5/6、CK14、CK17、P63、EGFR、CD117、Ki-67 均來自福建邁新生物技術開發有限公司，所有一抗均為即用型單克隆抗體。操作按說明書進行，每種抗體均設陽性及陰性對照，已知陽性切片作陽性對照，PBS緩沖液代替一抗作陰性對照。ER、PR、P63、Ki-67胞核 陽 性 為 有 效 陽 性 細 胞 ，CK5/6、CK14、CK17、EGFR、CD117胞質和（或）胞膜陽性視為有效陽性細胞，陽性細胞數≥10%視為陽性。HER-2胞膜陽性（+++）視為陽性。

2 結果

2.1 大體表現 腫塊實性，切面灰白、灰紅色，質地偏硬，局部呈粉刺樣，最長徑約0.8～3.8cm。其中2例切面囊性變及出血，內含灰褐色內容物，內壁較光滑。

2.2 鏡下表現 腫瘤均呈結節狀生長，邊界不清，切面灰白、灰紅到紅褐色不等，局部粉刺樣改變，瘤細胞排列成實性、篩狀、乳頭狀，多見點狀壞死及中央壞死；篩孔呈圓形，腔緣平滑，細胞雜亂無極性。瘤細胞增大，瘤細胞核呈圓形或卵圓形，中等大小，呈多形性，核/質比增高（圖1）。泡狀核，核膜厚，不規則，染色質粗塊狀，具有明顯小核仁及較多核分裂像。瘤細胞巢邊界相對平滑、清楚，其周圍存在疏松的小葉內間質和毛細血管，間質可見多少不等的炎細胞浸潤。2例合并導管內乳頭狀瘤。

2.3 免疫組化 7例ER、PR、HER-2均陰性；CK 5/6陽性7例；CK14及CK17、P63陽性各6例（圖2）；EGFR 陽性 5 例；CD117 陽性 4 例；Ki-67（+30%～60%）。 詳見表2。

表2 7例乳腺基底細胞型導管內原位癌免疫組化結果情況

圖1 基底細胞型DCIS腫瘤細胞異型性大，核漿比高，核染色質粗糙，核仁明顯，核分裂多（HE×40）。

圖 2 免疫標志物彌漫陽性（EnVision×40）。 2A：CK5/6（+）；2B：P36（+）。

3 討論

Bryan等[2]采用免疫組化法檢測66例高級別DCIS中蛋白表達，其中4例（6%）ER、PR和HER-2陰性，且該4例均表達CK5/6，這一研究首次提出了具有基底細胞型免疫表型的DCIS可能是基底細胞樣型乳腺癌（BLBC）的前驅病變。在隨后的Livasy等[3]對245例DCIS研究中，證實基底細胞型DCIS是BLBC的前驅病變，可作為一種獨立的DCIS亞型。

基底細胞型DCIS腫瘤細胞表現為較高的增殖指數、較大的異型性、較高的核漿比，核染色質粗糙、核仁明顯、核分裂多（25-60/10HPF）（圖 1）。 這些細胞的形態特征與BLBC具有很大的相似之處；此外，在免疫標記角度上，它具有同BLBC一致的CK5/6、P63等標志物陽性特征（圖2）；在分子角度上，基底細胞型DCIS的分子生物學改變與BLBC相同，如p53突變、c-kit突變和BRCA1突變等。由此可見，作為一種新的原位癌類型，需要及時識別，在日常診斷工作中，不可僅因為CK5/6、P63等標志物陽性，直接確診導管內普通型增生、非典型增生，導致該類型的原位癌漏診。

本組7例乳腺基底細胞型導管內原位癌臨床表現、病變部位、肉眼觀察及影像學檢查與其它類型DCIS無異。組織學特征均為高級別DCIS，包括實性片狀、乳頭狀、篩狀、粉刺樣生長方式；瘤細胞異型性大，圓形或卵圓形，具有多形性，核漿比高；核特征包括核膜厚，不規則，染色質粗塊狀，空泡狀核，具有明顯的核仁和核分裂，這與陳文靜等[4]的研究結果相符。

該7例不表達ER、PR和HER-2，基底標記物CK5/6、CK14、CK17及P63陽性率較高，而7例均表達CK5/6，作者認為CK5/6是區分基底細胞型DClS最佳輔助性標志物[5]。此外，發現EGFR、CD117也分別有5例和4例表達，表明EGFR參與了乳腺癌的發生發展[6]，可以作為重要的乳腺癌生物學行為及預后的評估指標。CD117的陽性表達提示該類患者可能伴有c-kit突變[7]。

本病需要與以下疾病進行鑒別診斷：（1）導管內普通型增生。基底細胞型DCIS與普通型導管上皮增生均表達CK5/6、P63，此時基底標記物染色結果的解釋必須以組織學為基礎，基底細胞型DCIS以高級別DCIS常見，具有顯著的高級別核特征，并具備壞死、核分裂等特征。普通型導管上皮增生往往形成乳頭狀和不規則的大小裂隙，混雜有腺上皮、肌上皮等，細胞輪廓不清，罕見/無核分裂。（2）普通類型DCIS。基底細胞型DCIS有時與一些普通類型的DCIS在組織學上難以鑒別，但其具有特殊的免疫標記即CK5/6、P63陽性，而普通的DCIS腺腔內均不表達CK5/6及P63，僅在導管周圍肌上皮表達上述免疫標志物。（3）導管內乳頭狀腫瘤。導管內乳頭狀瘤伴有細胞非典型性，非典型細胞呈篩狀或乳頭狀，多見低級別的核。而基底細胞型DCIS的核幾乎均為高級別，并具備壞死、核分裂等。在非典型乳頭狀腫瘤中散在表達CK5/6及P63，而上述標記物在基底細胞型DCIS中則為彌漫陽性表達。（4）多形性小葉原位癌累及導管。基底細胞型DCIS與小葉原位癌累及導管均可顯示細胞多形性，通過免疫組化E-cadherin、P120可對兩者進行鑒別。小葉性原位癌多 E-cadherin（-）而 P120 胞質（+），基底細胞型 DCIS 則 E-cadherin（+）、P120 胞膜（+）。

由于 BLBC 的 ER（-）、PR（-），故患者對內分泌治療不敏感；其起源于乳腺導管上皮外層基底細胞，易發生遠處轉移，沒有對應的靶向治療法[8]。基底細胞型DCIS分子生物學改變與BLBC相同，但其尚處于BLBC的前期病變，因此有效的治療可阻斷疾病的發展。近年來國內外研究發現大多數病例表達EGFR，并伴有BRCA1突變[9]及表達CD117[10]。因此，EGFR、BRCA1和c-kit可作為新的治療靶點，應用于具有基底細胞型DCIS的患者。由此可見，DCIS的不同分子分型同樣有著不同的生物學特性，明確診斷基底細胞型DCIS這一特殊類型對其可能有重要的臨床意義。

由于BLBC進展快，發展過程中處于DCIS的時期較短。研究發現，在導管內病變階段有效地阻斷疾病的發展具有非常好的預后意義，至于術后局部復發和發展為浸潤癌的風險還有待于長期隨訪觀察。