纈沙坦、苯磺酸氨氯地平及貝前列素鈉聯用與纈沙坦單用對原發性高血壓伴早期腎損傷患者的療效

陳稀煩，駱瑛，張丹

（杭州市老年病醫院，浙江 杭州 310022）

臨床上將高血壓造成的腎臟結構和功能的改變稱為“高血壓腎損害”[1]，但在高血壓腎損傷早期，除卻夜尿增多，并未出現明顯的臨床癥狀，從而容易忽視。但是由于高血壓造成的終末期腎臟病（End stage renal disease，ESRD）占腎病發生率的第3位，僅次于原發性腎小球疾病、糖尿病腎病，致死率高[2-3]，故高血壓腎損傷的早期需引起重視。在原發性高血壓早期階段，腎小球前動脈收縮、痙攣，血流動力學改變，增加腎血管阻力，導致腎血流量下降，出現缺血性腎損傷，后期會逐漸發展為腎小球硬化、腎間質纖維化，出現慢性腎功能不全，甚至尿毒癥[4]。在原發性高血壓伴早期腎損傷的治療中，首要任務是持續有效的降壓治療，同時在控制血壓的同時減輕或逆轉早期腎損害。本文研究纈沙坦、苯磺酸氨氯地平及貝前列素鈉三聯藥物方案對原發性高血壓伴早期腎損傷患者血壓、實驗室指標及不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月-2018年6月本院收治的290例原發性高血壓合并早期腎損傷患者。根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各145例。納入標準：（1）均符合《中國高血壓防治指南》中原發性高血壓的診斷標準[5]；（2）尿白蛋白肌酐比值 （Urine Albumin-to-Creatinine Ratio，UACR）均＞0.03；（3）2 周內未用過降壓藥物；（4）患者及家屬均了解實驗過程，并簽署知情同意書。排除標準：（1）繼發性高血壓者；（2）心力衰竭、糖尿病、雙側腎動脈狹窄者；（3）肝腎功能不全、嚴重心腦血管疾病、腫瘤者；（4）對治療藥物過敏或有禁忌證者；（5）妊娠或哺乳期婦女。經醫院倫理委員會批準，共納入290例符合標準原發性高血壓合并早期腎損傷患者。兩組在年齡、性別、病程、體質量指數（BMI）上差異無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 所有患者入院后均行綜合對癥治療，保持合理的飲食和適當的運動。對照組給予纈沙坦單藥治療：纈沙坦膠囊（商品名“代文”，北京諾華制藥有限公司生產，規格：80mg）口服，80mg/次，1次/d。觀察組給予纈沙坦、苯磺酸氨氯地平及貝前列素鈉三聯治療：纈沙坦用量同對照組，苯磺酸氨氯地平片（商品名“絡活喜”，輝瑞制藥有限公司生產，規格：5mg）口服，5mg/次，1 次/d；貝前列素鈉片（商品名“凱那”，北京泰德制藥股份有限公司生產，規格：40μg）口服，40μg/次，3 次/d。 兩組均連續治療8周。

1.3 觀察指標 （1）兩組治療前、治療8周后的血壓情況，包括24小時平均收縮壓（24hSBP）、24小時平均舒張壓（24hDBP）、日間收縮壓（dSBP）、日間舒張壓（dDBP）、夜間收縮壓（nSBP）、夜間舒張壓（nDBP）；（2）兩組治療前、治療 8 周后的實驗室指標，包括血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urine nitrogen，BUN）、肌酐清除率（Creatinine Clearance，Ccr）、尿 β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），并計算 UACR；（3）兩組治療前、治療8周后的腎動脈血流動力學指標，包括腎錐體兩側葉間動脈舒張期最小血流速度（end-diastolic velocity，EDV）、 收縮 期最 大流 速（Peak systolic velocity，PSV）、 腎 動 脈 阻 力 指 數（resistant index，RI）。

1.4 統計學處理 采用SPSS21.0進行統計學分析，計量資料用（±s）表示，用 t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結果

2.1 血壓指標 治療前兩組在24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組血壓指標明顯下降，觀察組各項指標均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表 2。

表2 兩組血壓指標比較（±s，mmHg）

表2 兩組血壓指標比較（±s，mmHg）

與對照組比較*P＜0.05

組別 n 時間 24hSBP 24hDBP dSBP dDBP nSBP nDBP觀察組 145治療前 149.98±6.81 84.82±8.32 155.58±11.20 87.07±8.24 143.96±9.90 83.57±8.12治療后 124.06±8.65* 74.13±7.16* 127.64±8.74* 74.23±8.39* 120.07±8.47* 71.41±8.01*對照組 145治療前 150.12±8.06 85.04±8.02 155.39±12.44 86.98±9.04 144.10±8.54 83.41±8.02治療后 129.51±10.03 79.52±8.11 133.43±8.65 81.67±8.81 127.57±7.43 77.58±8.49

2.2 腎功能指標 治療前兩組 Scr、BUN、Ccr、β2-MG、UACR 差異無統計學意義（P＞0.05），治療 8 周后兩組 Scr、BUN、β2-MG、UACR 水平均下降，Ccr水平上升，且觀察組 Scr、BUN、β2-MG、UACR 明顯低于對照組 （均P＜0.05），Ccr水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

與對照組比較*P＜0.05

組別 n 時間 Scr（μmol/L） BUN（mmol/L） Ccr（mL/min） β2-MG（μg/L） UACR觀察組 145治療前 87.78±9.25 15.84±3.22 50.23±4.33 562.86±59.31 199.83±21.20治療后 51.26±9.45* 6.39±1.94* 78.81±5.08* 382.54±41.75* 28.77±2.57*對照組 145治療前 87.82±10.02 15.91±3.37 50.17±3.95 563.18±58.63 200.09±18.06治療后 56.49±8.12 8.94±2.07 72.48±4.13 350.27±34.18 42.74±3.85

2.3 腎動脈血流動力學指標 兩組治療前EDV、PSV、RI比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組腎動脈血流動力學指標均明顯改善，觀察組的EDV、PSV高于對照組，RI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 4。

表4 兩組腎動脈血流動力學指標比較（±s）

表4 兩組腎動脈血流動力學指標比較（±s）

與對照組比較*P＜0.05

組別 n 時間 EDV（cm/s） PSV（cm/s） RI觀察組 145治療前 14.41±3.33 35.56±8.33 0.77±0.08治療后 20.19±4.41* 48.67±9.81* 0.54±0.05*對照組 145治療前 14.47±3.82 35.67±8.54 0.75±0.07治療后 17.51±4.10* 42.32±9.54* 0.62±0.06*

2.4 不良反應 對照組發生消化道反應、心悸、頭暈頭痛、嗜睡共12例，發生率為8.28%，治療組發生15例，發生率為10.34%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

高血壓在我國發病率逐年增加，高血壓造成的腎臟損傷也在逐年增加，腎損傷主要是指長期高血壓所造成的腎臟結構與功能的損害，由于血壓增高引起內皮功能損傷，腎小動脈出現硬化，最后出現腎小管、腎小球的缺血性病變[6-7]。根據長期隨訪結果顯示，隨著血壓升高，ESRD的發生率也明顯增加[8]。持續的高血壓會導致心、腦、腎、眼底視網膜等多個靶器官損害，當出現夜尿增加、尿微量白蛋白升高，則提示出現早期高血壓腎損傷。

預防高血壓病腎損害的關鍵是積極有效控制血壓，同時降低腎臟的壓力負荷和腎小球高灌注，在早期高血壓腎損傷的藥物治療上，降壓藥主要參考高血壓合并慢性腎臟疾病的藥物治療。本文結果顯示，治療后觀察組各項血壓指標均低于對照組，這與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）與鈣拮抗劑（CCB）聯合用藥不僅有利于腎臟保護，還可以減少高血壓相關的卒中、心血管事件發生率、病死率有關[9-10]。治療原發性高血壓合并早期腎損傷的降壓目標通常需聯合用藥。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，其作用不受ACE基因多態性的影響，是治療高血壓腎損害或腎實質性高血壓的首選藥物。苯磺酸氨氯地平作為一種鈣拮抗劑（CCB），在降壓的同時還能減輕腎臟肥大，抑制自由基的形成，促進NO的產生，降低殘存腎單位代謝，達到改善血管內皮細胞功能的目的[11]。纈沙坦主要通過膽汁排泄，在腎功能損傷時也不易蓄積，不影響激肽酶的作用，故同時會減少咳嗽、血管性水腫類型的不良反應發生[12-13]。貝前列素鈉是結構穩定的前列腺素片劑，通過擴張腎血管改善腎臟微循環，作用于血小板和血管平滑肌的前列環索受體，激活腺苷酸環化酶，升高細胞內的cAMP，抑制鈣離子流入和血栓素A2形成，改善血栓素-前列腺素平衡，顯著降低蛋白尿，同時還有免疫抑制作用[14-15]。治療8周后兩組的 Scr、BUN、β2-MG、UACR 水平均有所下降，Ccr水平上升， 且觀察組在 Scr、BUN、β2-MG、UACR明顯低于對照組，Ccr水平高于對照組（P＜0.05），提示三藥聯用可減少患者的尿白蛋白排泄率，改善腎小球濾過率，提高肌酐清除率。同時結合治療后觀察組EDV、PSV高于對照組，RI低于對照組的腎動脈血流動力學指標的改變也顯示出三藥聯合應用對原發性高血壓合并早期腎臟損傷患者具有協同保護作用。

綜上所述，纈沙坦、苯磺酸氨氯地平及貝前列素鈉三聯藥物方案在治療原發性高血壓伴早期腎損傷患者時，可減少尿白蛋白排泄率，改善腎小球濾過率，提高肌酐清除率，同時能夠更有效地降低血壓，改善腎血流動力，保護腎功能，安全性較高。