我院6種活血化瘀類中藥注射劑安全性分析

1.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠醫學院藥學院，安徽 蚌埠 233030

傳統中藥注射劑(Traditional Chinese Medicines，TCM)在現代醫學發展中主要作為輔助治療和替代醫療手段在世界范圍內被廣泛應用[1]，其改變了中藥傳統的給藥途徑，具有使用方便、起效迅速的特點。中藥注射劑對于慢性或著全身嚴重性疾病的治療有著獨特的優勢，所以在臨床上主要采用與其他處方藥物聯合應用的方式來增加療效[2]。活血化瘀類中藥注射劑在臨床上主要用于心腦血管疾病的治療，但同時也作為輔助治療藥物應用于其他疾病的治療。從藥理作用來看，活血化瘀類中藥注射劑均具有：抗血小板聚集作用；擴張血管，改善微循環；保護受損的心肌細胞和腦細胞；抗氧化與清除氧自由基；減輕再灌注損傷等作用[3]。

然而，活血化瘀類中藥注射劑存在藥物有效成分不明確，質量控制不規范，靜脈應用不良反應多等問題[4]。近年來，活血化瘀類中藥注射劑臨床應用不良反應報告越來越多，國家藥品不良反應監測年度報告(2015)在中藥注射劑不良反應監測情況中提到，不良反應報告數量排名前五名的藥品包括血塞通注射液與舒血寧注射液這兩種活血化瘀類中藥注射劑[5]。臨床研究的數據發現使用活血化瘀類中藥注射劑也存在不合理應用現象，王桂梅[6]與倪泓[7]的研究中描述其存在使用溶媒錯誤、未按照說明書使用藥物、劑量過低、用藥療程過長與聯合用藥不當等不合理現象。因此，相對于研究中藥注射劑的有效性，各醫療研究機構的醫師與臨床藥師更加關注的是其上市后的安全性。

根據《國家藥品安全規劃(20112015年)》強化安全監測預警，努力完善不良反應和藥物濫用監測制度，健全藥品上市后再評價制度，重點加強新藥、中藥注射劑、高風險藥品的安全性監測和評價是每一位醫療機構研究人員與臨床藥師最重要的任務。所以本研究采用網狀Meta分析的方法薈萃我院6種活血化瘀類中藥注射劑的臨床研究數據，并定量比較每種藥物的安全性，以期為臨床用藥提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型為隨機對照研究(RCT)與觀察性研究，文種限中英文；②以我院用藥頻率較高的6種活血化瘀類中藥注射劑作為研究藥物，用藥方法均為靜脈滴注，用藥療程不超過1個月；③RCT研究中治療組使用活血化瘀類中藥注射劑治療，對照組采用安慰劑治療。④結局指標為報告了不良反應或提供可統計的不良反應數據。

1.2 排除標準 ①干預措施描述不清而無法判斷不良反應歸屬；②對不良反應發生情況未進行描述；③資料不完整而導致無法分析；④綜述；⑤試驗研究(包括動物實驗和細胞實驗)等。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed, the Cochrane library, CNKI, VIP, Wan Fang Data和CBM。各個數據庫檢索時間均為2008年1月至2018 年 5月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括注射用丹參多酚酸鹽、丹參川芎嗪注射液、燈盞細辛注射液、疏血通注射液、舒血寧注射液、血塞通注射液、冠心病心絞痛、心肌梗死，冠脈綜合征、心肌缺血、腦梗死、隨機對照研究、臨床實驗等；英文檢索詞包括“salvianolate” “Danshenchuanxiongqin injection”、“Dengzhanxixin injection”、“Shuxuetong injection”、“Shuxuening injection” “Xuesaitong injection” “Coronary heart disease angina”、“Myocardial infarction”、“Coronary syndrome”、“Ischemia myocardial” “Cerebral infarction” “Randomized controlled study”、“Clinical experiment”等。以PubMed檢索注射用丹參多酚酸鹽為例，具體檢索策略為:“Salvianolate injection” [Title/Abstract]OR “Dan Shen Duo Fen Suan Yan” [Title/Abstract]and/or “Coronary heart disease” [Title/Abstract]OR “Angina pectoris” [Title/Abstract]OR “myocardial infarction” [Title/Abstract]OR “Cerebral infarction” [Title/Abstract]OR “ischemia myocardial” [Title/Abstract]

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價 納入的RCT研究采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏移風險評估工具[8]和MOOSE指南進行質量評價[9]。包括7個條目，每個條目符合計為1分，總分≥4分為高質量文獻。評分條目包括：①清楚明確的描述研究的假說或目的；②研究對象是否有明確的納入排除標準；③治療方案是否有詳細的描述；④對測量的結局作出明確的診斷或定義；⑤是否事先估計樣本量，準確描述患者連續招募的；⑥清楚明確描述研究主要發現、終點指標評價客觀；⑦統計分析恰當，將結局進行分層分析及報告，如按照疾病分期、化驗結果異常、患者的特征等[10]。文獻的質量評分由兩位評價者根據上述7個條目進行獨立評分；文獻信息由兩位評價者按照納入、排除標準獨立進行資料的提取，并交叉核對，不一致時則有研究小組協助討論。提取的一般信息包括作者姓名、發表時間、研究疾病、觀察對象、干預措施和質量評價得分等。盡量避免可能出現的偏倚，若無法避免則進行敏感性分析。最后，在該網狀Meta分析中，薈萃分析只收集了文獻中的數據，研究沒有任何處理患者的個人數據和對任何患者的造成傷害[11]。

1.5 統計方法 使用Excel 2010工作表收集到的所有數據進行整理，采用stata15.0軟件進行網狀Meta分析。每種藥物不良反應的效應量用比值比(odds ratio，OR)和95%置信區間(Confidence Interval，CI)來表示。異質性評價應用Homogeneity text(Q檢驗)，檢驗水準為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小[12](P≥0.1或I2≤50%為判斷標準)。當P≥ 0.1且I2≤ 50%時，采用固定效應模型，同時分析異質性來源。當P<0.1且I2>50%時，采用隨機效應模型。各干預措施如果在網狀關系圖中形成閉合環狀，可用進行Z檢驗，來判斷直接和間接比較結果的相似程度，如果P>0.05則說明直接比較與間接比較具有一致性，反之不具有一致性。利用等級概率圖(rank probability plot)對每種藥物引起不良反應效果進行排序，并通過比較-校正漏斗圖來評價干預網絡中是否存在小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻檢索流程詳見圖1。數據庫共檢索到相關文獻10214篇，其中中文數據庫10078篇，包括VIP 1465篇、Wangfang date 2918篇、CNKI 5695篇。英文數據庫136篇，包括the Cochrane Library 39篇、pubmed 97篇。根據納入、排除標準對文獻進行逐層篩選后，最終納入48篇RCT研究進行網狀Meta分析。

2.2 納入研究的基本特征 研究最終納入48篇文獻，均為臨床RCT研究。納入研究的基本信息見表1。總用藥患者2868例，納入的文獻中有10篇[13-22]報道單用注射用丹參多酚酸鹽，其用藥患者533例，發生不良反應25例；納入的文獻中有12篇[23-34]報道單用丹參川芎嗪注射液，其用藥患者577例，發生不良反應28例；納入的文獻中有4篇[35-38]報道單用燈盞細辛注射液，其用藥患者515例，發生不良反應7例；納入的文獻中有8篇[39-46]報道單用疏血通注射液，其用藥患者479例，發生不良反應18例；納入的文獻中有9篇[47-55]報道單用舒血寧注射液，其用藥患者452例，發生不良反應27例；納入的文獻中有5篇[56-60]報道單用血塞通注射液，其用藥患者312例，發生不良反應26例；各研究之間樣本量差異較大，其中最小樣本量42例[26]，最大樣本量385例[37]；治療疾病均為心腦血管疾病。本研究納入的文獻質量評分均>3分；21篇質量得分≥4分，為高質量研究。

表1 納入網狀Meta分析的RCT研究基本情況

續表1 表1 納入網狀Meta分析的RCT研究基本情況

注：—：表示不清楚/Unclear；質量得分根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具[5]和MOOSE指南[6]進行質量評價，包括7個條目，每個條目符合計為1分，總分≥4分為高質量文獻。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 網狀關系圖 由網狀關系圖可見，每個圓點代表一種藥物，2點之間有線段直接相連表明兩種藥物之間存在直接比較。其中常規治療措施面積最大，表明在納入網狀分析的研究中，這些治療措施出現頻率最多，常用于對照實驗。丹參川芎嗪注射液-安慰劑治療用藥之間的線段最寬，表明這些藥物之間比較的頻率最多，見圖2。

2.3.2 不一致性檢驗 由于每種治療措施之間沒有閉合的環，所以不需要進行不一致性檢驗。

2.3.3 發表偏倚或小樣本效應評估 繪制比較-校正漏斗圖以識別干預網絡中是否可能存在發表偏倚或小樣本效應，見圖4。結果顯示在不良反應指標方面各研究基本對稱分布在垂直線X = 0周圍，表明納入的各項研究存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

2.3.4 安全性評價 網狀Meta分析結果顯示，除了疏血通注射液與舒血寧注射液相比有統計學意義(OR 3.36[95% CI 1.31,8.63])，其它藥物療法兩兩相比均沒有統計學意義。通過設置共同對照組(安慰劑)來獲得各藥物之間兩兩比較的不良反應的觀察指標OR和95%CI，其直接比較與間接比較結果見表2。

表2 不良反應發生率的網狀meta分析

注：A.安慰劑; B.注射用丹參多酚酸鹽; C.丹參川芎嗪注射夜; D.燈盞細辛注射液; E.疏血通注射液; F.舒血寧注射液; G.血塞通注射液

6種活血化瘀類中藥注射劑在臨床應用時不良反應發生的可能性從低到高的排列順序為：疏血通<血塞通<注射用丹參多酚酸鹽<丹參川芎嗪<舒血寧<燈盞細辛，其中疏血通注射液曲線下面積最大，表明該藥在應用時發生不良反應可能性最低。排列順序結果如圖5所示：

3 討論

3.1 研究的證據強度 中藥注射劑上市后再評價研究主要包括對中藥安全性和有效性再評價兩個方面，而評估藥物治療效果的金標準是隨機對照試驗(RCT)[61]，其優點是可以篩選出哪種藥物有效，哪種無效，但通常不足以反應藥物的危害。臨床對于中藥注射劑有效性的評估主要是隨機對照試驗，而研究數據證明大多數已上市的中藥注射劑依然是有效的。然而，由于中藥注射劑自身成分繁多、功效多樣再加上患者病情復雜，醫師不合理用藥而導致臨床應用時容易產生不良反應，甚至出現嚴重不良反應和罕見不良反應。因此，相對于中藥注射劑有效性而言，廣大醫療機構的研究人員以及臨床藥師更加關注的是中藥注射劑的安全性研究。研究通過對中外數據庫中有關活血化瘀類中藥注射劑不良反應的臨床研究進行篩選，納入符合標準文獻，并收集整理不良反應的相關數據，獲得活血化瘀類中藥注射劑間接比較的直觀證據，這給臨床醫師在選擇用藥方面提供一定的參考信息。

3.2 安全性分析 通過網狀Meta分析可知，疏血通注射液在臨床用藥時不良反應發生的可能性最低，安全性最好；燈盞細辛不良反應發生的可能性最高，安全性最差。6種活血化瘀類中藥注射劑安全性由高到低的排列順序為疏血通>血塞通>注射用丹參多酚酸鹽>丹參川芎嗪>舒血寧>燈盞細辛。雖然疏血通注射液在臨床單用時的安全性最高，然而藥物在臨床應用時，能引起藥物不良反應的因素有很多，比如聯合用藥，超劑量、超適應癥用藥都有可能增加不良反應發生的風險。燈盞細辛注射液單用時不良反應發生的可能性最高，安全性最差。可能的原因是由于燈盞細辛注射液自身成分復雜、提取工藝尚未完善，加上患者病情復雜，使用時容易出現不良反應。總之，臨床醫生在應用中藥注射劑時應當盡量遵循藥品說明書。

3.3 研究的優點和局限 本研究薈萃了48篇相關活血化瘀類中藥注射劑臨床研究的數據，得出每種藥物臨床應用時不良反應發生可能性的排列順序，為臨床選擇用藥提供一定的參考依據。然而，本研究也存在以下不足：首先，納入的研究均是臨床單用活血化瘀類中藥注射劑的RCT研究，并未納入聯合其他治療措施的臨床研究和觀察性研究，并且本研究檢索的數據庫以及檢索時間均有限，可能會導致研究的結果出現一定的偏差。其次，本研究僅針對我院使用頻率較高的6種活血化瘀類中藥注射劑進行薈萃分析，活血化瘀類中藥注射劑多種多樣，尚未對其他活血化瘀類中藥注射劑進行研究，因此，研究結果不夠全面。另外網狀Meta分析的結果僅基于公開發表的文獻數據而做的綜合分析，并且納入文獻的質量評分普遍較低，研究的結果準確性與可靠性需要進一步驗證。

本研究選擇藥物不良反應發生的概率來評價活血化瘀類中藥注射劑臨床應用安全性，以OR值和95%CI來表示不良反應的效應值，對納入的48項臨床RCT研究數據進行網狀Meta分析，直接比較與間接比較結果發現在使用活血化瘀類中藥注射劑的過程中，不良反應發生可能性最低的藥物是疏血通注射液，不良反應發生可能性最高的藥物是燈盞細辛注射液。由此可見臨床應用疏血通注射液在臨床應用時的安全性較高。雖然臨床上使用疏血通注射液的藥物安全性明顯優于其他活血化瘀類中藥注射劑，但這些研究結果僅基于通過與公共對照組進行比較而獲得各治療藥物之間的間接比較結果。研究結果的準確性和可靠性還需要大量臨床直接比較各活血化瘀類中藥注射劑的證據來驗證。