中西醫結合治療克羅米芬無反應多囊卵巢綜合征的臨床研究

楊優洲，潘芳，俞瑾，孟煒

(1.上海泰坤堂中醫醫院，上海 200023；2.復旦大學婦產科醫院，上海 200011；3.香港大學，香港特別行政區 999077)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內分泌疾病，是引起育齡期婦女不育的常見原因，占無排卵性不育的70%[1]。克羅米芬(Clomiphene citrate，CC)是PCOS促排卵治療的一線藥物，排卵率高、但是妊娠率低[2]，且1980年后臨床發現CC治療無反應的PCOS患者日益增多[3-4]，成為治療難點。改善患者的激素水平、糾正胰島素抵抗狀態、促進排卵功能是治療PCOS所致不孕的關鍵環節。俞瑾[5]從生命網絡調控觀出發，探討PCOS的診斷標準和分類方法，將其分為兩大型四小型(Ia、Ib、IIa、IIb型)；辨證為腎虛痰瘀互結型(可分為腎陽虛和腎陰虛)，并分別用坤泰1、2號方治療。本研究根據此診斷和分類方法，進一步探析中西醫結合治療CC無反應PCOS患者的臨床療效及臨床應用價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年6月就診于上海泰坤堂中醫醫院PCOS診療中心PCOS不孕患者80例，按計算機隨機數字表隨機分為治療組和對照組，各40例。治療組年齡(29.23±3.0)歲，不孕年限(2.01±1.27)年；對照組年齡(28.38±4.09)歲，不孕年限(2.0±1.21)年。兩組的年齡、不孕年限對比均無統計學意義(P>0.05)。治療組中Ia型6例，Ib型23例，IIa型2例，IIb型9例；腎陽虛23例，腎陰虛17例;繼發不孕15例，原發不孕25例;1例HSG示鞍狀子宮、不全縱膈子宮，1例HSG示輸卵管通而欠暢、盆腔局部黏連。對照組中Ia型5例，Ib型26例，IIa型3例，IIb型6例；腎陽虛29例，腎陰虛11例;繼發不孕13例，原發不孕27例;1例IVF失敗后，1例HSG示輸卵管通而欠暢。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參考文獻制定PCOS診斷標準[6]。1)無排卵或稀發排卵的月經；2)高雄激素表現：臨床表現和/或生化表現(血T升高或logT/E2比值>0.97)；3)超聲提示卵巢多囊樣改變[卵巢體積增大(>10 mL)，皮質內任一平面內有12個以上2～9 mm直徑卵泡]。不孕癥診斷依據世界衛生組織(WHO)的標準，即育齡夫婦在正常性生活、未采取避孕措施12月后女性仍未受孕者。

CC無反應的PCOS診斷標準：于月經(或撤退性出血)第5天起服用CC 50 mg，每日1次，共5天，同時觀察患者基礎體溫或進行系列B超監測，如21天內基礎體溫典型雙相或B超證實有卵泡發育并排卵為CC陽性，否則為CC無反應。

1.2.2 中醫辨證標準

參考《中醫婦科學》《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》和《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》制定。腎虛痰瘀互結型：婚久不孕,月經失調，痤瘡、多毛,嘔惡痰多，或伴胸脅滿悶，或有神疲乏力、嗜睡困倦，或頭暈目眩，或心情憂郁，經前心煩易怒，善太息，舌黯淡，有瘀點或瘀斑，脈沉弦澀濡細。腎陽虛：面色晦暗、精神萎靡、形寒肢冷，尿頻夜尿多，便溏，舌淡黯有齒痕苔白滑，脈沉。腎陰虛：口干，心煩、甚則易怒，體內郁熱，透明帶少，或大便干燥、秘結，舌暗紅，脈細數。

1.3 納入標準

1)診斷明確的PCOS患者并符合中醫腎虛痰瘀互結型辨證標準；2)CC試驗無反應；3)年齡在42歲以下未絕經患者。

1.4 排除標準

1)分泌雄激素的腫瘤、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征等高雄激素血癥者；2)3個月內曾激素治療者；3)合并有心腦血管、造血系統、肝和腎等嚴重原發性疾病者；4)年齡42歲以上、或已絕經者。

1.5 治療方法

明確診斷后，即向患者及家屬詳細解釋病情、療法、預后及注意事項，具體指導患者疏導心理和調整生活方式等。

1.5.1 治療組

中藥：偏腎陽虛者予坤泰1號方(淫羊藿、貝母、補骨脂、菟絲子和皂刺等)，每日2次口服；偏腎陰虛者予坤泰2號方(生地黃、貝母、知母、龜板、白芍和當歸等)，每日2次口服，經期不停藥。

西藥：PCOSⅠa型：從月經第6天起辨證適量應用炔雌醇0.012 5 mg～0.025 mg，每日1次，共20天。PCOSⅠb型：炔雌醇用法同Ⅰa型；同時辨證應用地塞米松。PCOSⅡa型：給予二甲雙胍治療，炔雌醇用法同Ⅰa型，治療3個月后仍無排卵者可酌情加大炔雌醇的用量。PCOSⅡb型：給予二甲雙胍治療，炔雌醇用法同Ⅰa型，要結合病情適當加大炔雌醇的用量；雄激素增高者，可辨證應用地塞米松。

針刺：如有透明白帶增多，可結合針刺或CC促排卵治療；如血皮質醇升高者，針刺太沖、三陰交，針感應明確，隔日1次，經期停。

1.5.2 對照組

從月經第5天開始服達英-35，連用3個周期。如有胰島素拮抗現象者予二甲雙胍治療。停藥1個周期觀察證候及BBT，觀察是否有排卵，無排卵者予CC促排卵。

1.6 監測指標

1.6.1 血激素測定

治療前、治療第6個周期分別在來月經期第3天測定硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、睪酮(T)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、皮質醇(F)、雄烯二酮(AD)和性激素結合球蛋白(SHBG)，肥胖或皮膚色素沉著者測糖耐量試驗及胰島素釋放試驗，必要時測血脂、促甲狀腺素。

1.6.2 B超監測

月經干凈后的7天以內陰超或肛超檢查子宮內膜、卵巢大小、卵泡大小及數量；有條件者B超監測有無排卵現象；孕42天B超確認宮內孕囊，孕50天B超明確胚芽、胎心。

1.6.3 HCG日的宮頸評分(insler標準)

包含宮頸口、黏液量、拉絲度、結晶型和細胞共5個項目，每項目2分，總分10分。

1.6.4 基礎體溫情況

觀察患者基礎體溫。

1.6.5 證候積分

采用衛生部藥政司《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中醫證候積分方法，記錄治療前后證候積分。

1.6.6 不良反應

觀察并記錄患者的不良反應發生情況。

1.7 療效標準

排卵的臨床標準[7]：1)妊娠，或B超系列卵泡監測證實卵泡發育且排卵；2)BBT雙相，體溫上升第1天的溫差>0.3 ℃，高溫波動不明顯并持續12天以上；3)BBT上升前有多量透明帶，拉絲達到8 cm以上；4)月經來潮，經量中等以上，且伴有腰酸、小腹脹或痛經等不適。符合1)或全部符合2)3)4)者判定為有排卵。生化評定標準：經統計學分析，治療前后的血激素指標改善有統計學意義。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前臨床資料的比較

兩組治療前臨床資料比較,無明顯差異，具有可比性(P>0.05)。具體情況見表1。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較

2.2 兩組患者排卵率、妊娠率和流產率的比較

治療組的周期排卵率、妊娠率高于對照組(P<0.01)，排卵率高于對照組(P<0.05)，兩組流產率比較無差異(P>0.05)。見表2。治療組平均妊娠時間為(3.11±1.79)個周期，對照組平均妊娠時間為(5.13±0.81)個周期，差異有統計學意義(P<0.01)。

表2 兩組患者治療后排卵率、妊娠率及流產率比較

注：與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01。

2.3 兩組患者治療前后血激素水平的比較

治療組有28例患者妊娠，17例患者(未孕患者12例、5例患者第6個周期妊娠),治療后E2、SHBG顯著升高(P<0.05)，T、F顯著降低(P<0.05)，AD、DHEAS較治療前顯著降低(P<0.01)；對照組有16個患者妊娠，27例患者(未孕患者24例、3例患者第6個周期妊娠),治療后，FSH顯著升高(P<0.05)，SHBG顯著升高(P<0.01)，E2、T顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血激素水平比較

注：與本組治療前比較，△P<0.01，*P<0.05。

2.4 兩組患者腰臀比、證候積分比較

兩組患者治療前腰臀比、證候積分比較無顯著性差異(P>0.05)；兩組患者治療后腰臀比、證候積分均較前明顯降低(P<0.01)，且治療組治療后的證候積分明顯低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者腰臀比、證候積分比較

注：與本組治療前比較，△P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.01。

2.5 兩組患者HCG日相關指標的比較

內膜厚度治療組優于對照組(P<0.01),治療組的卵泡成熟時間較對照組短(P<0.01),宮頸評分較對照組高(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者HCG日相關指標比較

注：與對照組比較，△P<0.01。

2.6 不良反應

兩組患者在整個治療過程及療程結束后均未見明顯不良反應，肝、腎功能及血、尿常規未見明顯異常。

3 討論

CC是PCOS促排卵的一線藥物，排卵率較高，但CC的抗雌激素作用影響子宮內膜的發育，影響胚胎種植；且使宮頸分泌的黏液變少而黏稠，不利于精子通過，從而造成妊娠率低[8]。1980年Burghen等[9]提出PCOS患者中存在胰島素拮抗現象，這些患者對CC常無效，即便合用二甲雙胍，排卵率也只有20%；約15%～25%的PCOS患者用CC治療持續無排卵即CC抵抗[10]，成為治療上的特大難點。達英-35是炔雌醇、醋酸環丙孕酮的復方制劑，其中的炔雌醇使SHBG合成增加，降低T的生物利用度及游離T水平；醋酸環丙孕酮對LH的異常分泌能產生一定的抑制作用[11]，但有時會使LH水平降得過低；同時月經之初即用孕激素會減少雌激素受體，而PCOS本身雌激素及雌激素受體水平均低，使用達英-35后會使其雌激素、雌激素受體進一步降低，子宮內膜變薄[12]，加上CC的抗雌激素效應，更不利于妊娠。

俞瑾教授自上世紀50年代起研究PCOS，從清·舒馳遠的《傷寒集注》對閉經論述“痰據胞胎”中得到啟發，首先開展補腎化痰治療PCOS的研究，取得47.4%的妊娠率和82.7%的排卵率，并證實此復方能調控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能[13-14]。1980年后，俞教授調整處方用益腎化瘀痰的天癸方治療PCOS胰島素拮抗者，獲得妊娠率41.2%和排卵率59.7%，明顯高于國際上單獨用二甲雙胍治療的臨床效果(20%)[15-16]；同時在她所創的類PCOS動物模型(9d-ASR)[17]和患者中發現雄激素可通過雄激素受體促使胰腺細胞分泌的胰島素明顯増加，而天癸方可明顯降低體內的高雄激素和高胰島素水平，產生促排卵、妊娠和減重減脂等效應，且長期間斷服用無副作用、能維持其長期效果；證實了PCOS主要有高雄激素導致的內分泌、中樞神經、代謝系統之間的3個惡性循環[18]，天癸方通過降低體內過高雄激素水平、使這3個惡性循環中的胰島素受體、雄激素受體、瘦素受體等中介環節得到逆轉，從而促進排卵和妊娠，并得以控制患者的胰島素拮抗和肥胖等現象[13]。而俞氏溫補丸用于治療PCOS腎陽虛型，補腎化痰，能調控下丘腦-垂體-卵巢軸功能[19]，可提高血FSH水平而誘發排卵，臨床證實有效[20]。2000年后，俞教授提出PCOS的病三角模式[14]和“生命網絡調控觀”[21-22]，其中“雄激素過高”是主干， “胰島素抵抗”“肥胖”和“瘦素抵抗”等是支干，同時總結本病的主干為“腎虛”，根據不同的中醫證候表現，分為腎陽虛和腎陰虛，支干是“痰”“瘀”，使臨床證候更為復雜，具體可細分為腎陰虛痰瘀互結和腎陽虛痰阻兩型[23]。因此，歸納出更為嚴格的PCOS診斷標準，且根據雄激素來源及是否存在胰島素拮抗，將PCOS分為高雄激素型(Ⅰ型，再細分為Ⅰa和Ⅰb型)和高雄激素高胰島素型(Ⅱ型，再細分為Ⅱa和Ⅱb型)，首創中西醫結合、身心兼顧診治的模式[6]。以生命網絡調控觀融合分型設想，重新調配了坤泰1號方和坤泰2號方，選擇性結合少量、短期的炔雌醇、地塞米松等治療[24]。2005年俞教授用上述中西醫結合的方法治療62例CC無反應的PCOS患者，取得排卵率92%，妊娠率76%，且全身癥狀得到明顯改善[7]。筆者2016年以坤泰1號方用于腎陽虛痰阻型PCOS，可提高E2、SHBG，降低AD水平，配合CC的妊娠率達到66.67%[25]；坤泰2號方治療腎陰虛痰瘀互結型PCOS，可提高E2、SHBG，降低T、AD水平，配合CC的妊娠率達到73%[26]。

本研究結果顯示：治療組和對照組間妊娠率(70.0% vs 40.0%)、排卵率(87.5% vs 65%)均有顯著差異(P<0.01，P<0.05)；進一步證實治療組通過提高E2、SHBG水平，降低T、F、AD、DHEAS水平，使卵泡發育的微環境由高雄激素環境轉變為高雌激素環境，促進優質卵泡發育、進而分泌較多的雌激素促進子宮內膜發育、改善宮頸黏液的性狀，從而提高妊娠率。坤泰1號方中淫羊藿溫補腎陽、貝母清熱化痰，兩藥共為主藥，皂刺活血化痰，菟絲子補腎陽益腎精、補骨脂溫補腎陽，助淫羊藿補腎溫陽之功，諸藥配伍，充腎陽而化氣消痰、促排卵而妊娠，切中PCOS腎陽虛痰阻型患者不孕之病機[5]；坤泰2號方中貝母清熱化痰、生地黃滋補腎陰為主藥，龜板補腎滋陰，治腎陰不足要藥，知母瀉無根之腎火而堅陰，白芍補血、和血斂陰，當歸補血、活血祛瘀、調經，諸藥成方，滋腎陰清虛熱、補精血、活血化痰瘀、促排卵而妊娠，切中PCOS腎陰虛痰瘀互結型患者不孕之病機[5]。兩方扶正祛邪，相得益彰，療效確切。西藥中的炔雌醇可提高SHBG，降低T的生物利用度及游離T水平；地塞米松可降低促腎上腺皮質激素，從而減少腎上腺來源的雄激素，如AD、DHEAS，這在達英-35中未能觀察到，使得達英-35對CC無反應的Ⅰb型、Ⅱa、Ⅱb型PCOS療效果佳；此中西醫結合治療模式還避免了達英-35降低雌激素的副作用。

本研究的結果再次證實了俞瑾教授提出的中西醫結合、身心兼顧診治多囊卵巢綜合征臨床診療模式的臨床療效以及對排卵、體重、腰臀比等的效果，驗證了這個分類方法和治療方案的實際可行性，值得臨床推廣和應用。對于缺少實驗室測定的廣大基層單位，俞瑾教授總結了宏觀證候表現與微觀實驗室指標間的相關性，可根據臨床癥候群推測實驗室檢查情況，方便基層醫生掌握及應用[24]。