核黃素磷酸鈉預(yù)防大劑量甲氨蝶呤化療后口腔潰瘍的效果觀察

李應(yīng)婷 苗雨青（通訊作者）

（1江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 鹽城 224001）

（2江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院血液科 江蘇 鹽城 224001）

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）系惡性程度較高的淋巴瘤，自然病程僅數(shù)月，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療方案在一定程度上可改善PCNSL患者的預(yù)后。但因HD-MTX在體內(nèi)代謝緩慢，導(dǎo)致的不良反應(yīng)，限制了部分患者的使用，其主要表現(xiàn)為不同程度的口腔黏膜炎、潰瘍及胃腸道損傷等。對于免疫力差的患者，可能繼發(fā)細(xì)菌、真菌等感染，不僅增加了治療時(shí)間和治療成本，而且嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1]。目前臨床上常用的解救方案為亞葉酸鈣溶液含漱和靜脈推注，但仍有部分患者會發(fā)生嚴(yán)重的口腔潰瘍、感染等[2]。鑒于核黃素磷酸鈉在臨床上對潰瘍的治療成功經(jīng)驗(yàn)，本次在亞葉酸鈣的基礎(chǔ)上聯(lián)用核黃素磷酸鈉，觀察聯(lián)合方案對口腔潰瘍及胃腸道黏膜損傷等副反應(yīng)的防治效果，具體報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2018年9月期間我院血液內(nèi)科收治的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者、共14例，累計(jì)接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：按血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，PCNSL診斷明確；所有患者治療前均無口腔潰瘍、胃腸黏膜損害及感染等不適；簽署知情同意書。

1.2 方法

共納入了14名PCNSL患者，累計(jì)接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化療，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，各54例。對照組常規(guī)于化療結(jié)束12小時(shí)后接受亞葉酸鈣解救治療（15mg/m2）并監(jiān)測甲氨喋呤血藥濃度直至低于0.2μmol/L停止給藥。實(shí)驗(yàn)組在亞葉酸鈣解救治療（劑量、療程同前）的基礎(chǔ)上聯(lián)用核黃素磷酸鈉治療，具體為HD-MTX方案化療前2天開始給予核黃素磷酸鈉（60mg/d）靜脈滴注至化療結(jié)束后1周。兩組患者的基本資料，如性別、年齡、分期等，對比分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 觀察指標(biāo)

按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，觀察、評估并統(tǒng)計(jì)兩組患者口腔黏膜損害及胃腸道損傷的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

兩組患者化療毒副反應(yīng)比較，實(shí)驗(yàn)組口腔黏膜損害及胃腸道黏膜損害的發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表。

表 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3.討論

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑， 在抗惡性血液病中的治療里主要有兩種用法，一種是小劑量鞘注，常無明顯不良反應(yīng)；另一種是大劑量靜脈滴注，在治療過程中常引起口腔潰瘍，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)乏力、食欲不振、白細(xì)胞減少、剝脫性皮炎及感染等，其中以口腔和胃腸道黏膜損害最為顯著[1]。由非角質(zhì)鱗狀上皮細(xì)胞為主要組成部分的口腔黏膜會每隔7～14天更新一次。HDMTX可通過阻滯細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制，抑制口腔粘膜上皮細(xì)胞的增生，導(dǎo)致口腔粘膜的基底細(xì)胞更新障礙，繼而引起黏膜萎縮及膠原斷裂，最終誘發(fā)口腔黏膜潰瘍[5]；同樣HD-MTX可破壞胃腸道黏膜完整性和微絨毛結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。當(dāng)患者化療后，機(jī)體免疫力低下，口腔自潔能力下降、進(jìn)食以及飲水減少，促進(jìn)了吲哚、硫氫基等物質(zhì)產(chǎn)生，使得口腔內(nèi)環(huán)境遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致口腔黏膜受損、感染等。由HD-MTX引起的口腔炎或潰瘍會發(fā)生于其使用后3～7天。

一旦出現(xiàn)口腔潰瘍，不但會影響患者的生活質(zhì)量，而且會影響化療的如期進(jìn)行。因此預(yù)防口腔潰瘍的出現(xiàn)成為HD-MTX如期使用的首要解決的問題。曾有人使用激素、抗生素等治療，長期使用會引起口腔的菌群失調(diào)，最終導(dǎo)致真菌的發(fā)生。核黃素磷酸鈉注射液是核黃素的補(bǔ)充劑，是機(jī)體組織細(xì)胞代謝和修復(fù)的重要營養(yǎng)元素，它參與機(jī)體的生長代謝，促進(jìn)上皮組織再生和修復(fù)[6]。呂志芳等發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用核黃素磷酸鈉注射液治療化療引起的白血病患兒的口腔潰瘍，不但安全而且有效[6]。因此，我們在上述研究的基礎(chǔ)上，在HD-MTX使用時(shí)聯(lián)合核黃素磷酸鈉注射液，以期預(yù)防口腔潰瘍、胃腸道損傷的發(fā)生。本次相對于對照組患者，實(shí)驗(yàn)組患者的口腔潰瘍及胃腸道黏膜損傷發(fā)生率，均明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明在PCNSL患者行HD-MTX化療時(shí)，加入核黃素磷酸鈉注射液能夠有效預(yù)防口腔潰瘍、胃腸道粘膜損傷等發(fā)生。

因PCNSL常見于年齡較大的患者，機(jī)體免疫力低下，故而更容易發(fā)生口腔潰瘍等副反應(yīng)，從而影響了患者的治療。采取預(yù)防性使用核黃素磷酸鈉，降低了HD-MTX化療引發(fā)的口腔潰瘍、胃腸道粘膜損傷等副反應(yīng)，減輕了因HD-MTX化療給患者帶來的不適，使得其能如期完成所有療程，提高了PCNSL患者化療成功率，明顯改善了患者的生存質(zhì)量，提高了患者對治療的依從性。因此，聯(lián)合使用亞葉酸鈣和核黃素磷酸鈉更能有效的控制HDMTX化療引起的口腔潰瘍、胃腸道黏膜損傷等副反應(yīng)，其臨床安全性、可操作性良好，具有一定的臨床推廣價(jià)值。