代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療期間甲狀腺激素水平的變化

韋錦濤 陳玲玲

甲狀腺激素為人體重要激素，參與機體發育、能量代謝過程，由甲狀腺分泌。肝臟是甲狀腺激素代謝、降解、滅活的主要場所，有研究表明[1]，乙肝肝硬化會損害肝功能，而影響機體甲狀腺指標。代償期乙肝肝硬化患者甲狀腺功能異常又會進一步加重肝功能損傷[2]。本研究采用恩替卡韋治療85例代償期乙肝肝硬化患者，比較HBV DNA轉陰與未轉陰患者的甲狀腺激素指標變化，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇本院2016年1月-2018年8月收治的85例肝硬化患者進行前瞻性研究，獲醫院倫理委員會批準。其中男45例、女40例；年齡35～72歲，平均(48.02±6.98)歲；病程4～9年，平均(6.38±1.87)年。

納入標準：(1)參照《病毒性肝炎防治方案》[3]中代償期乙肝肝硬化診斷標準；(2)無甲狀腺疾病史；(3)無抗病毒治療史；(4)預計生存至少1年；(5)精神正常，意識清楚；(6)對研究知情同意。

排除標準：(1)伴除肝外的其他臟器功能不全者；(2)近期(3個月內)服用過影響甲狀腺功能的藥物者；(3)對恩替卡韋過敏者。

剔除標準：(1)未按規定完成全程治療者；(2)不良反應較嚴重者。

二、方法

入組后予基礎治療，服用恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥，批號1103669)：口服，0.5 mg/d，連續6個月。期間記錄患者主訴不適。

治療完畢后采用Line Gene 9600 PCR法檢測血清HBV DNA(試劑盒：杭州博日科技)。轉陰標準：HBV DNA水平持續< 100 IU/mL。

治療前后的晨起采集3 mL靜脈血，離心(2 500 r/min，15 min)。電化學發光法(儀器：羅氏e601，試劑盒：羅氏生物)測定三碘甲狀腺原氨酸(T3)[1.3～3.1 nmol/L]、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[3.1～6.8 pmol/L]、總甲狀腺素(T4)[66～181 nmol/L]、游離甲狀腺素(FT4)[12～22 pmol/L]、促甲狀腺激素(TSH)[0.27～4.2 μIU/mL]水平。

三、統計學方法

結 果

一、HBV DNA轉陰率

85例患者中，2例未完成全部療程，予以剔除。其余患者中，經24周治療后共63例HBV DNA水平持續< 100 IU/mL，HBV DNA轉陰率75.90%(63/83)。

二、甲狀腺激素

HBV DNA轉陰患者治療后的T3、T4、FT3、FT4顯著高于未轉陰患者，TSH顯著低于未轉陰患者(P<0.001，見表1)。

三、不良反應

7例患者主訴惡心，予臥床、調整飲食后緩解；2例眩暈與2例頭痛均予臥床休息后自行緩解，未作其它特殊處理。不良反應均較為輕微，總發生率13.25%(11/83)。

表1 HBV DNA轉陰與未轉陰患者甲狀腺激素變化(±s)

注：與HBV DNA未轉陰患者比較，①P<0.001

討 論

肝功能損害時，5’-脫碘酶活性減弱，阻礙T4轉化為T3，造成、T3、FT3濃度降低[4]。肝硬化的發生會減少肝細胞中血漿清蛋白與凝血因子的合成與分泌減少，使蛋白質與碘缺乏，造成機體微循環變化，T3、T4、FT3、FT4水平降低。有研究發現[5]，肝硬化患者多伴發甲狀腺萎縮和退性變。

本研究85例患者中剔除未按規定用藥的2例患者后，83例患者治療前的血清甲狀腺素均低于正常下限，TSH高于正常上限，證實代償期乙肝肝硬化患者存在甲狀腺激素分泌紊亂，與以往研究相符[6]。用恩替卡韋治療后，HBV DNA轉陰患者與未轉陰患者的血清T3、T4、FT3、FT4均獲得明顯升高，TSH明顯降低，證實恩替卡韋的應用可有效改善患者甲狀腺激素水平。恩替卡韋為強效鳥嘌呤核苷類似物，為乙肝患者一線抗病毒藥物，口服后吸收快，0.5～1.5 h即可達濃度高峰，半衰期約15 h，進入人體后可靶位抑制乙肝病毒多聚酶，對乙肝病毒的正鏈與負鏈同時進行作用--阻斷正鏈合成、阻止負鏈復制，通過對HBV DNA裝配的破壞發揮抗病毒作用[7]。

另外，本研究還發現，HBV DNA轉陰患者治療24周后的血清T3、T4、FT3、FT4顯著高于未轉陰組，TSH明顯低于未轉陰組，考慮HBV DNA的存在可能是造成甲狀腺激素異常的主要原因之一，甲狀腺激素水平的變化可能是機體受到HBV DNA侵害的一種保護機制[8]。另外，本研究結果還說明，對于代償期乙肝肝硬化患者，甲狀腺激素水平異常時，無需采取針對甲狀腺激素的外源性治療，針對代償期乙肝肝硬化進行有效的抗病毒治療，提高HBV DNA轉陰率，即可使甲狀腺激素水平獲得改善。有動物實驗發現[9]，定期予恩替卡韋0.5 mg/kg口服，可將乙肝模型小鼠的HBV DNA長期維持在較低水平，且長期用藥未發現乙肝病毒多聚酶耐藥性變化，安全性較高。本研究中83例患者均規律服藥長達24周，期間僅出現數例惡心、眩暈、頭痛，不良反應總發生率13.25%，且癥狀較為輕微，無需特殊處理，未見肝功能失代償。

綜上，恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者可獲得較高的HBV DNA轉陰率，并有效改善患者甲狀腺激素紊亂。