妊娠中晚期替比夫定干預(yù)對(duì)乙型肝炎高病毒血癥HBV母嬰傳播率的影響

馬玉蓮 馬玉英

HBV感染經(jīng)母嬰、血液、性傳播，高流行地區(qū)多屬母嬰傳播，而母嬰傳播與母體血清HBV DNA 載量相關(guān)[1]。本研究旨在分析替比夫定治療妊娠中晚期HBV高病毒血癥的效果，報(bào)道如下。

資料與方法

一、 一般資料

2016年12月至2018年12月我院收治的乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦96例，獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[3]，均為初次HBV攜帶孕產(chǎn)婦，血清學(xué)檢測(cè)示HBV表面抗原(HBsAg)和(或)HBV DNA持續(xù)陽(yáng)性≥6個(gè)月，HBV DNA>107copies/mL，HBV e抗原(HBeAg)呈陽(yáng)性；(2)入組6個(gè)月前未接受抗HBV治療；(3)妊娠女性，年齡18～45歲，單胎妊娠(20～38周)；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他肝炎病毒或感染性疾病；(2)嚴(yán)重腦、肺、腎等臟器系統(tǒng)疾病；(3)伴自身免疫性和膽汁淤積性肝病、血吸蟲肝病、代謝性肝病或肝功能失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌；(4)伴胎盤早剝、前置胎盤、妊高癥等病理產(chǎn)科狀況；(5)孕早期有保胎等病史，三維B超示胎兒畸形；(6)伴既往精神疾病史、甲狀腺疾病及家族史、糖尿病史及溝通障礙、神經(jīng)障礙；(7)合并血色病、肝豆?fàn)詈俗冃曰颚?-抗胰蛋白酶缺乏癥等遺傳性疾病；(8)對(duì)本研究所涉及的藥物過敏，或過敏體質(zhì)。采用抽簽隨機(jī)方法將其分為兩組，各48例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較[(±s)，n(%)]

二、 方法

自妊娠20周開始，抗病毒治療組口服替比夫定(北京諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028)600 mg，1次/d。持續(xù)治療4周后檢測(cè)HBV DNA>2 lg IU/mL，則調(diào)整為序貫富馬酸替諾福韋二吡呋酯(正大天晴藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173303)治療。分娩前HBV DNA為正常值的2倍及以上，則分娩后持續(xù)用藥；停藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常升高，遵循乙肝治療原則予以繼續(xù)用藥。停藥7 d后方可母親哺乳。非抗病毒治療組未給予抗病毒藥物治療，肝功異常者行保肝降酶藥物治療。所有嬰兒出生24 h內(nèi)均注射乙肝免疫球蛋白100IU，同時(shí)在出生后12 h內(nèi)及1、6個(gè)月時(shí)注射常規(guī)乙肝疫苗10 μg。

三、 觀察指標(biāo)

(一) 血清標(biāo)志物水平 留取所有孕婦治療前、治療4周、分娩前、分娩后4周時(shí)外周靜脈血，分離血清后于-20℃條件下保存?zhèn)錅y(cè)。以電化學(xué)發(fā)光法行血清HBsAg、HBeAg檢測(cè)；以微型PCR系統(tǒng)(7500型，美國(guó)ABI公司)，PCR-熒光探針法行HBV DNA載量(上海語(yǔ)純生物科技)測(cè)定。

(二) 肝功能 以全自動(dòng)生化分析儀(7080型，日本日立公司)，于各時(shí)點(diǎn)行肝功能(上海瑞永生物科技)檢測(cè)。

(三) 并發(fā)癥及HBV母嬰傳播阻斷率 比較兩組分娩并發(fā)癥(包括羊水污染等)發(fā)生率及HBV母嬰傳播阻斷率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組治療前后血清標(biāo)志物水平比較

治療4周、分娩前，抗病毒治療組HBV DNA顯著低于治療前(P<0.05)，分娩前HBV DNA水平顯著低于治療4周時(shí)(P<0.05)；非抗病毒治療組治療前、治療4周、分娩前、分娩后4周HBV DNA、HbsAg、HbeAg水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周、分娩前，抗病毒治療組HBV DNA顯著低于非抗病毒治療組(P<0.05)，但兩組治療前、治療4周、分娩前、分娩后4周HbsAg、HbeAg水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

二、 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療4周、分娩前、分娩后4周谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均顯著低于治療前(P<0.05)；抗病毒治療組治療4周、分娩前、分娩后4周谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯低于非抗病毒治療組(P<0.05)，見表3。

三、兩組孕產(chǎn)婦分娩并發(fā)癥分析

在分娩并發(fā)癥上，非抗病毒治療組孕產(chǎn)婦占44.83%，抗病毒治療組為38.81%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表2 兩組治療不同時(shí)點(diǎn)HBV DNA水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與同組治療4周時(shí)比較，②P<0.05；與同組分娩前比較，③P<0.05

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s，U/L)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與同組治療4周時(shí)比較，②P<0.05；與同組分娩前比較，③P<0.05

表4 兩組孕產(chǎn)婦分娩并發(fā)癥分析(例數(shù)，%)

四、 兩組HBV母嬰傳播阻斷率比較

抗病毒治療組嬰兒7月齡時(shí)檢測(cè)乙肝標(biāo)志物，HBsAb均呈陽(yáng)性，HBsAg均呈陰性，母嬰傳播阻斷率為100%；而非抗病毒治療組母嬰傳播阻斷率為89.66%(26/29)，顯著低于抗病毒治療組(χ2=7.155，P=0.007)。

討 論

據(jù)報(bào)道，圍生(產(chǎn))期感染HBV者中慢性感染率占90%，嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中慢性感染率占25%～30%[4]。目前減少母嬰傳播，降低嬰幼兒HBV感染率已成為慢性乙型肝炎防治重點(diǎn)。既往報(bào)道稱乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白治療方案仍存在免疫失敗現(xiàn)象，近年來臨床建議高危人群(高病毒載量者)需輔以抗病毒治療來降低母血中HBV病毒含量，以期降低新生兒宮內(nèi)感染及免疫失敗發(fā)生率。

Wen等[6]發(fā)現(xiàn)高病毒載量HBeAg陽(yáng)性妊娠女性孕中晚期行替比夫定母嬰阻斷干預(yù)效果顯著，其宮內(nèi)感染率(0%)明顯低于未治療組(8%)，且妊娠期病毒載量顯著下降。Ding 等[7]報(bào)道576例HBsAg陽(yáng)性母親孕中晚期每日口服替比夫定600 mg至生產(chǎn)或產(chǎn)后1月，出生時(shí)新生兒表面抗原陽(yáng)性率達(dá)8.7%，明顯低于未做特殊處理組的27.1%；隨訪6～12月，替比夫定組表面抗原陽(yáng)性率為0.7%，明顯低于未做特殊處理組的12.2%，證實(shí)孕中晚期替比夫定干預(yù)可阻斷乙肝HBeAg陽(yáng)性孕婦母嬰傳播。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療組治療4周、分娩前HBV DNA水平明顯低于治療前，分娩前HBV DNA水平明顯低于治療4周時(shí)，且治療4周、分娩前HBV DNA水平較非抗病毒治療組低；而兩組治療前、治療4周、分娩前、分娩后4周HbsAg、HbeAg水平并無明顯變化，證實(shí)替比夫定干預(yù)能有效降低乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦HBV DNA水平，停藥后HBV DNA回升至治療前水平，但替比夫定對(duì)其體內(nèi)HbsAg、HbeAg水平并不影響，可能與用藥時(shí)間短、孕產(chǎn)婦多數(shù)處于 HBV感染免疫耐受期、妊娠所致基礎(chǔ)免疫改變相關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療組HBV母嬰傳播阻斷率明顯高于非抗病毒治療組，證實(shí)替比夫定干預(yù)能有效降低HBV母嬰傳播阻斷率。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療組治療4周、分娩前、分娩后4周谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均較非抗病毒治療組低，與Zeng等[8]報(bào)道相似，證實(shí)替比夫定干預(yù)能改善乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦肝功能。妊娠期、產(chǎn)褥期母體伴生理改變，加重肝臟負(fù)擔(dān)。若妊娠期母體伴免疫耐受，會(huì)增加HBV病毒載量；孕期母體大量性激素產(chǎn)生，經(jīng)肝臟代謝、滅活，而胎兒代謝、解毒也依賴母體肝臟：母體具有旺盛的新陳代謝，會(huì)增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗，分娩時(shí)勞累、大量出血等因素均會(huì)使肝臟負(fù)擔(dān)加重。而替比夫定能抑制病毒復(fù)制，加快血液中病毒濃度下降，抑制肝細(xì)胞中病毒復(fù)制，減少受感染肝細(xì)胞及受損肝細(xì)胞，加快肝功能恢復(fù)，降低妊娠后期肝功異常發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組孕產(chǎn)婦分娩并發(fā)癥發(fā)生率并無顯著區(qū)別，證實(shí)妊娠中晚期替比夫定治療乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦安全可行。目前臨床已證實(shí)乙肝高病毒血癥與產(chǎn)前出血、妊娠糖尿病、先兆早產(chǎn)等因素有關(guān)，一旦乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦伴嚴(yán)重肝功能異常，產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、新生兒窒息等風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚缺乏乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦妊娠中晚期間服用替比夫定的安全性數(shù)據(jù)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道雌雄大鼠全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時(shí)未發(fā)現(xiàn)生育力損害證據(jù)，替比夫定對(duì)胚胎、胎仔發(fā)育并無不良作用；而毒理學(xué)研究證實(shí)替比夫定無致畸性、致癌性、致突變性及線粒體毒性[9]。

綜上，妊娠中晚期替比夫定治療乙肝高病毒血癥孕產(chǎn)婦安全可行，對(duì)降低其HBV DNA水平、改善肝功能、提高HBV母嬰傳播阻斷率具有重要意義。但由于本研究樣本量偏小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論可能存在一定偏倚，有待今后深入調(diào)查研究。