國產CalliSpheres載藥微球DEB-TACE治療無法手術肝癌的臨床價值

王忠 劉啟榆 楊偉 周西 范丹丹

肝癌在全球患病率均較高，5年生存率約10%～15%，我國每年死于該病的患者超過40萬，部分患者因錯過手術時機，僅能采取保守治療[1]。經導管動脈化療栓塞(TACE)是常用的保守治療方式，它能促進腫瘤壞死，達到治療目的，然而，臨床關于TACE化療藥物選擇、栓塞劑尺寸等仍有爭議[2]。近年來，載藥微球TACE(DEB-TACE)在肝癌治療中被應用，它可對化療藥物栓塞球事先進行加載，從而使其與腫瘤接觸時間延長，并降低藥物毒性，控制進入血液系統內的藥物濃度[3]。為了進一步了解該方案在肝癌中的應用價值，本研究納入90例無法手術的肝癌病例進行研究，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2016年1月—2017年1月收治的無法手術肝癌患者90例，所有患者均給予經導管動脈化療栓塞(TACE)治療。根據隨機數字表法分成對照組(45例)、觀察組(45例)。對照組男23例，女22例，年齡46～78歲，平均(65.72±11.69)歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均(5.46±1.74)cm；腫瘤個數：多發12例、單發33例；Child-Pugh肝功能分級：A級26例、B級19例。觀察組男21例，女24例，年齡45～79歲，平均(66.17±12.86)歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均(5.43±1.68)cm；腫瘤個數：多發10例、單發35例；Child-Pugh肝功能分級：A級28例、B級17例。研究方案經本院倫理委員會獲批，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一) 納入標準

(1)參考《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[4]診斷，經病理穿刺證實；(2)有根治性手術禁忌；(3)入院前無TACE干預史；(4)無動靜脈瘺；(5)無膽管、肝靜脈、門靜脈癌栓；(6)知情同意。

(二)排除標準

(1)心、腦、腎、肺等系統嚴重損害；(2)接受靶向藥物、射頻消融等其他治療；(3)要求調整栓塞材料；(4)既往有肝部手術史。

三、治療方法

術前行MRI、CT、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心電圖、凝血功能等檢查。介入器材主要為血管鞘、微導管、穿刺針、導絲，術前4 h禁食。肝動脈造影：選取仰臥位，常規鋪巾、消毒，經利多卡因(濃度為2%)行局麻，利用Seldinger技術對股動脈進行穿刺，取5F血管鞘置入，行肝總動脈造影，觀察腫瘤血供、數目、位置、大小等情況。若肝區存在造影劑空白處，則需對膈下動脈、腸系膜上動脈等造影，分析血供是否處于異常狀態。對照組采用傳統TACE治療(cTACE)，即30 mL碘油混懸液+40 mg表阿霉素(浙江海正藥業 國藥準字X19990280)行化療栓塞。觀察組采用載藥微球TACE(DEB-TACE)治療，即CalliSpheres載藥微球(江蘇恒瑞)+表阿霉素行化療栓塞。經注射液將CalliSpheres載藥微球(7 mL)吸出，使注射器處于豎立狀態，等待微球沉降(約2～3 min)，推出上部清液。抽取葡萄糖水，使表柔比星(40 mg)完全溶解。經注射器抽出化療藥物，使化療藥、微球混合，每隔5 min輕輕搖晃1次，載藥30 min。待化療藥完全被微球吸附后，根據1∶1比例取非離子型對比劑加入，輕搖，使其混合，等待5 min便可使用。經脈沖式注射(1 mL/min)，待對比劑流速停滯，或者速度非常緩慢，則停止給藥。術后通過造影觀察是否栓塞完全，待栓塞滿意，可將血管鞘、導管撤出，針對穿刺點給予加壓包扎止血。穿刺側制動6 h，于24 h后才可活動。

四、觀察指標

(1)臨床療效[4]：于治療后3個月評估短期療效。完全緩解：經MRI、CT檢查提示腫瘤顯影徹底消失；部分緩解：腫瘤顯影較治療前減少≥30%；穩定：腫瘤較治療前無明顯縮小，也未見明顯增加；進展：有新病灶形成，或與治療前比較，腫瘤增加≥20%。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。(2)血清指標：分別在治療前、治療1周、治療4周采集3 mL靜脈血，離心25 min(3 000 r/min)，分離血清，經酶法測定AST、ALT、Alb水平，試劑盒由北京奧維亞生物提供。(3)隨訪24個月，分析不良反應發生率與預后情況。

五、統計學方法

結 果

一、兩組短期療效比較

觀察組、對照組總緩解率分別為80.00%、75.56%，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、兩組肝功能比較

在治療1周，兩組血清AST、ALT較治療前明顯增高，但在治療4周，兩組血清AST、ALT下調，其中觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

三、兩組不良反應分析

兩組體溫增高、膽道損傷、惡心、腹痛、嘔吐發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。所有患者均為輕度反應，未見嚴重反應病例。

表1 兩組短期療效比較(例數，%)

表2 兩組肝功能比較(±s)

注：與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組不良反應分析(例數，%)

注：△為連續性校正卡方檢驗

四、兩組24個月的生存、死亡、復發情況分析

觀察組有22例(48.89%)生存，23例(51.11%)死亡，6例(13.33%)復發。對照組有12例(26.67%)生存，33例(73.33%)死亡，8例(17.78%)復發。觀察組生存率高于對照組，死亡率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.727，P=0.030)。兩組復發率比較差異無統計學意義(χ2=0.338，P=0.561)。

討 論

本研究通過觀察患者的短期療效，發現cTACE、DEB-TACE的短期效果無明顯差異，表明兩種栓塞方案的短期療效均比較理想。然而，通過觀察兩組肝功能，提示兩組治療1周后均出現肝功能紊亂，具體表現為血清AST、ALT上調，主要因栓塞治療可造成非腫瘤組織缺氧、缺血所致。不過在治療4周時，兩組血清AST、ALT均有所恢復，其中觀察組恢復更明顯。提示載藥微球的應用能進一步保護肝功能。在本研究中，兩組治療前后Alb未見明顯變化，這可能與觀察時間短，納入病例數少等因素有關。DEB-TACE是一種新的化療栓塞方案，DEB能對所需化療藥物進行加載，并對藥物釋放有持續調控作用[5]。研究表明化療藥物經載藥微球加載后，能提高藥物在腫瘤組織內的濃度，使其作用癌細胞的時間延長，保護肝功能，增強療效[6]。這為本研究結論提供了理論依據，筆者推測載藥微球可能通過延長癌細胞作用時間，從而對肝功能進行保護，糾正肝功能紊亂。

本研究提示兩種方案均未引起嚴重不良反應，且組間不良反應發生率比較未見顯著差異。有研究提示DEB-TACE能減少不良反應發生[7]，與本研究結論相悖。筆者分析這可能與本研究納入病例數少有關，未來需擴大樣本量進一步論證。通過觀察兩組中期預后，表明DEB-TACE方案能降低24個月的死亡率，提高生存率。既往有研究發現cTACE方案短期療效良好，但該方案存在兩面性，它既能促進腫瘤組織死亡，也可增強其惡化程度[8]。而DEB-TACE則對局部癌組織控制較好，化療藥釋放時間明顯延長，藥物濃度增高，有利于提高療效，延長生存時間。在本研究中，兩組中期復發率比較未見顯著差異，提示兩種方案的中期復發風險相當。有研究提示雖然DEB-TACE短期效果較理想，但也存在缺陷，如殘余癌組織在缺氧狀態下，可能上調腫瘤生長因子水平，引起局部復發[9]。另有研究發現，即便DEB-TACE能抑制瘤體局部生長，但患者可能已有新病灶形成[10]。因此，患者在治療期間必須定期復查，觀察腫瘤生長情況，便于盡早采取措施處理，降低復發率和死亡率。