卡介菌多糖核酸聯合常規療法治療成人支氣管哮喘療效的Meta分析

梅怡晗，王思琦，丁尹，陳朝東，白瑋玲，張鴻

(1首都醫科大學，北京100054；2首都醫科大學附屬北京朝陽醫院)

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，其中Th1/Th2型細胞免疫調節因子比例失衡與氣道炎癥反應發生密切相關。目前，針對Th1/Th2型細胞免疫調節中IL-5的免疫治療已開始用于臨床，并取得了較好療效[1,2]。卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)由卡介菌經熱酚法提取多糖核酸制成，其主要生物學作用是調節機體細胞免疫和體液免疫，糾正Th1/Th2型細胞免疫調節因子比例失衡[3,4]，因此BCG-PSN常作為支氣管哮喘患者的免疫調節治療。為進一步明確BCG-PSN在哮喘治療中的作用，我們通過檢索大量已有的相關文獻對使用BCG-PSN聯合常規療法治療成人支氣管哮喘的療效進行Meta分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻入選標準 ①前瞻性隨機對照試驗，觀察組用BCG-PSN聯合常規療法治療，對照組使用常規療法治療，樣本量大小、匹配方式不限，有明確的診斷標準和療效判斷標準；②文獻中數據完整，統計方法恰當，且有可利用的評價指標；③觀察組與對照組均為年齡>15歲的支氣管哮喘患者，支氣管哮喘診斷符合全球哮喘防治創議(GINA)、中華醫學會呼吸病學分會或其他哮喘診療指南制定的支氣管哮喘診斷標準；④常規療法包括現行指南推薦的所有有效哮喘治療方法，糖皮質激素如倍氯米松、布地奈德等，β2受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅等，白三稀調節劑如孟魯司特、扎魯司特等，抗膽堿藥如異丙托溴銨、噻托溴銨等。氨茶堿雖然在2018年GINA哮喘防治指南中并不推薦，但考慮到中國國情，仍將其納入常規療法之一。⑤藥物的生產廠家、劑量和用法均不予限制；⑥隨訪期限≥1周。

1.2 文獻排除標準 ①重復或多重發表文獻；②聯系作者后仍無法獲取全文的文獻；③使用BCG-PSN的方式為穴位注射；④未設常規治療對照組。

1.3 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library和中國知網、萬方數據庫，檢索從建庫開始至2018年10月的所有相關臨床隨機對照研究。中文檢索詞為：哮喘、卡介苗多糖核酸、卡介菌多糖核酸、斯奇康、隨機對照試驗。英文檢索詞為：asthma、BCG及randomized controlled trial。

1.4 資料提取和文獻質量評價 ①資料提取：由 2位研究者獨立進行文獻質量評價并嚴格按照設計好的表格提取資料；對缺失數據或僅有摘要而無全文的文章通過E-mail聯系通訊作者獲取；如遇分歧，通過討論協商解決。②納入研究的偏倚風險：由2位研究者按照Cohrane手冊5.2.0針對隨機對照試驗的偏倚風險進行評估，主要包括選擇偏倚(隨機序列的產生及分配隱藏)、實施偏倚(對研究者和受試者施盲)、測量評價(研究結局盲法評價)、隨訪偏倚(結果數據的完整性)、報告偏倚等。

1.5 主要觀察指標 ①主要療效指標：控制無效率(含療效評判指標中的“好轉”和“無效”)； ②次要療效指標：呼吸流量峰值(PEF)、PEF占正常預計值的百分比(PEF%)、血清總IgE、白細胞介素-4(IL-4)。

1.6 統計學方法 使用Revman5.3軟件對數據進行統計分析，檢驗水平設為α=0.05。計數資料計算相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)。計量資料當各研究對同一結局指標采用測量方法及單位完全相同時，計算均數差及其95%CI；當各研究對同一結局指標采用的測量方法及單位不完全相同時，計算標準均數差及其95%CI。若合并的研究間無異質性(I2<50%)，選擇固定效應模型；如有異質性(I2>50%)則選擇隨機效應模型。若臨床研究提供的數據不能進行Meta分析，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最初檢索出相關文獻374篇，剔除重復文獻后為189篇，通過閱讀文題和摘要后排除150篇，再仔細閱讀全文后最終納入16篇文獻[5～20]，共計1 186例患者。

2.2 文獻質量評價 納入的16個研究均為隨機對照試驗。就隨機序列生成而言(選擇偏倚)，2項為低風險，4項為高風險，其余風險不清；就對結果評價是否運用盲法而言(檢出偏倚)，12項為低風險，4項為高風險；就不完全結果數據(失訪偏倚)和選擇性報告(報告偏倚)而言，15項低風險，1項高風險；就分配隱藏(選擇偏倚)和對受試者和研究人員運用盲法(實施偏倚)而言，4項低風險，5項高風險和9項風險不清。

2.3 觀察組和對照組控制無效率比較 12項研究均描述了控制無效率(圖1)，異質性檢驗I2=21%，P=0.23，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(Z=8.42,P<0.01)，提示BCG-PSN聯合常規療法治療的控制無效率較對照組降低。敏感性分析，去除權重最高的文獻[11]，I2=19%，P=0.26，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(P<0.01)，說明結果穩定；去除權重最低的文獻[9]，I2=21%，P=0.24，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(P<0.01)，說明結果穩定。采用漏斗圖檢測發表偏倚(圖2)，因漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究所納入的文獻潛在發表偏倚度較小，文獻納入合理，結論較可靠。

圖1 BCG-PSN聯合常規療法治療對控制無效率的Meta分析

圖2 發表偏倚漏斗圖

2.4 觀察組和對照組PEF、PEF%比較 3項研究均描述了PEF，異質性檢驗I2=80%，P=0.007，各研究存在異質性，采用隨機效應模型檢驗，差異有統計學意義(Z=6.03,P<0.01)，提示用BCG-PSN聯合常規療法治療后PEF高于對照組。2項研究描述了PEF%，異質性檢驗I2=0%，P=0.81，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(Z=6.05,P<0.01)，提示用BCG-PSN聯合常規療法治療后PEF%大于對照組。將兩者進行效應量合并，異質性檢驗I2=61%，P=0.04，各研究存在異質性，采用隨機效應模型檢驗，差異有統計學意義(P<0.01)，說明結果穩定。

2.5 觀察組和對照組血清總IgE比較 3項研究描述了控制血清總IgE量，異質性檢驗I2=83%，P=0.003，各研究存在異質性，采用隨機效應模型檢驗，差異無統計學意義(Z=0.80,P=0.44)，提示BCG-PSN聯合常規療法治療后血清總IgE與對照組比較無差異。

2.6 觀察組和對照組血清IL-4比較 2項研究描述了IL-4，異質性檢驗I2=35%，P=0.22，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(Z=7.25,P<0.01)，提示用BCG-PSN聯合常規療法治療后IL-4低于對照組。

3 討論

近年來哮喘患病率有不斷升高趨勢[22]，且部分患者不能達到良好的控制目標。目前普遍認為免疫調節失衡，特別是輔助T細胞亞群Th1/Th2細胞因子失衡是哮喘的重要發病機制之一,針對哮喘發病機制的免疫治療已引起學者們的普遍關注。von Mutius等[23]流行病學調查發現，美國等地區哮喘患病率與結核分枝桿菌的感染率呈明顯負相關，而Shirakawa等[24]研究表明，BCG的接種能促進機體Th1細胞的免疫應答。BCG-PSN作為其延伸的免疫調節劑，可能成為治療哮喘的有效途徑之一。

隨著人們對哮喘發生機制的了解加深，哮喘的控制情況有了較大改善。但大規模調查結果顯示，2015～2016年我國城區哮喘總體控制率僅為28.5%[25]，提示目前我國哮喘總體控制水平尚不理想。本次研究中共有12項隨機對照試驗討論了哮喘控制情況,結果顯示與常規治療組相比，BCG-PSN組控制無效率減少了26%，各項研究之間異質性較小，結果具有統計學意義，表明聯合使用BCG-PSN能有效降低哮喘控制無效率。

本研究常規治療組和BCG-PSN組PEF有統計學差異，顯示聯合BCG-PSN治療后支氣管哮喘患者肺功能較好、氣流受限程度較低。雖然只有兩項隨機對照試驗討論了PEF%，但其結果亦具有統計學意義，與PEF研究結果一致，提示聯合BCG-PSN能有效提高患者肺功能。

既往研究表明，與健康人相比哮喘患者外周血IL-4水平在發作期增高[26]。IL-4受體抑制劑能通過抑制IL-4/STAT6通路減輕支氣管哮喘的氣道炎癥反應[27]，提示IL-4在哮喘的發病和治療中有重要作用。本研究結果顯示，BCG-PSN聯合常規治療能降低外周血IL-4，從而抑制氣道炎癥反應。值得注意的是，雖然湯葳等[28]在支氣管哮喘患者外周血單個核細胞體外培養研究顯示卡介苗脂多糖酸可通過抑制IFN-γ抑制哮喘患者產生IgE,但本研究常規治療組和BCG-PSN組的血清總IgE并無差異，可能與本研究納入治療樣本過小或療程較短有關。

BCG-PSN治療變應性疾病的效果已得到臨床認可,與常規治療相比聯合應用BCG-PSN能更好地控制哮喘。但需要指出的是，本研究具有一定的局限性，主要體現在：①缺少國外的隨機對照試驗；②納入的隨機對照試驗設計欠嚴謹，其隨機化方法、分配隱藏、盲法的實施以及失訪情況未見詳細記載；③多數研究樣本量較小；④缺乏陰性結果。以上均增加了研究間的異質性，研究結果應謹慎看待，因此聯合應用BCG-PSN控制哮喘的療效仍需進一步研究。