加味異功散在結直腸癌肝轉移轉化化療中的應用研究*

王賽賽 姚圓圓 盧雯雯 陸 森

浙江大學醫學院附屬第一醫院 浙江 杭州 310003

由于結直腸癌起病隱匿，約25%的患者在確診時就已經發生轉移且當時未轉移的患者超過50%會進展為轉移性結直腸癌[1]。結直腸癌遠處轉移中最常見的靶器官是肝臟。目前對于有肝轉移的結直腸癌患者，手術切除是唯一可能治愈的方法。但遺憾的是所有肝轉移病人中只有不足25%可以切除，如何提高肝轉移瘤的切除率一直是研究的熱點。筆者采用加味異功散聯合化療治療結直腸癌肝轉移脾虛證68例，取效較好，茲報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：將本院肛腸外科2014～2016年收治的可切除結直腸癌肝轉移符合脾虛證診斷標準的患者隨機分組。脾虛證診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]及《中醫消化病診療指南》[3]。共有147例患者入組，其中對照組79例，男42例，女37例，治療組68例，男40例，女28例。入組患者年齡47～75歲之間，中位年齡63歲，對照組年齡≥60歲49例，＜60歲30例，治療組年齡≥60歲41例，＜60歲27例。肝轉移灶數目≥2個對照組49例，治療組40例；肝轉移灶數目＜2個對照組30例，治療組28例。腫瘤位于結腸者對照組31例，治療組28例；腫瘤位于直腸者對照組48例，治療組40例。兩組臨床資料均衡（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準：①首次接受轉化化療的潛在可切除結直腸癌肝轉移患者；②經CT或MRI檢查評估為結直腸癌肝轉移潛在可切除，原發灶和轉移灶可測量；③原發灶經病理活檢確診；④患者確診前未接受過任何抗腫瘤治療。

1.3 排除標準：①腫瘤評估為不可切除，或合并腹腔廣泛轉移、除肝臟外的其他器官轉移者；②合并嚴重并發癥，需要行急診手術或者介入治療者；③既往有抗腫瘤治療史；④拒絕行化學治療者，化學治療禁忌癥者，強烈要求直接同期手術患者；⑤不滿足納入標準的患者。

2 治療方法

兩組患者根據體重均給予mFOLFOX6標準方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時，第1天；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈輸注2小時，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d，2天持續靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注48小時），每兩周重復。治療組同時給予加味異功散基本方：黨參、茯苓、川楝子各12g，白術、烏藥、炒神曲、炙甘草、陳皮各10g，延胡索、海螵蛸各15g，煅瓦楞子30g，小茴香、廣木香各6g。每日1劑，水煎服，對照組不予加味異功散方。

3 療效觀察

3.1 評價指標：①藥物不良反應：按國際通用化療不良反應標準CTCAEv4.0分為Ⅰ～Ⅳ級。②化療有效率：參考RECIST標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。③CEA水平：化療后下降＞20ng/ml為有效，下降＜20ng/ml為穩定，增加＞20ng/ml為無效。④生活質量評分：采用Kamofsky計分法，治療后評分提高＞20分為顯效；提高10～20分為有效；提高＜10分至下降＜10分為穩定；下降＞10分為惡化。⑤中醫證候療效評價：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則試行》中的有關標準評定中醫證侯積分，并根據該積分評價中醫證候療效。⑥營養狀況評估：根據營養風險篩查量表NRS2OO2對化療患者結束前后進行營養狀況評估。⑦患者轉化化療后每4個周期進行評估，達到手術根治性要求的且患者有手術意愿的，均在化療停止后15～30天內接受手術治療。

3.2 結果：分述如下。

147例患者中除判定為PD的19名患者因更改化療方案及判定為可行根治性手術的30例退出，其余98例均完成12個周期化療（對照組54例，治療組44例）。

3.2.1 兩組療效比較：對照組CR12例，PR36例，SD20例，PD11例，總緩解率60.8%，疾病控制率86.1%；治療組CR15例，PR30例，SD15例，PD8例，總緩解率66.2%，疾病控制率88.2%。兩組總緩解率及疾病控制率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3.2.2 CEA水平變化：對照組有效18例，穩定20例，無效16例，總有效率33.3%；治療組有效17例，穩定15例，無效12例，總有效率38.6%。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.2.3 生活質量評分：見表1。

表1 兩組Kamofsky評分的比較

3.2.4 兩組中醫證候積分療效比較：見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較

3.2.5 兩組營養狀況比較：見表3。

表3 完成12周化療后兩組營養狀況比較

3.2.6 兩組化療不良反應比較：治療組白細胞減少及血小板下降、以惡心嘔吐為主的消化道反應、周圍神經炎的病變均較對照組輕，具有顯著性差異（P＜0.05）。但腹瀉癥狀兩組間無明顯差別（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組不良反應比較

3.2.7 兩組手術切除率比較：對照組共有18例接受手術，治療組亦為18例，兩組無明顯差別（P＞0.05）。

4 體會

對于潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者轉化治療應選擇有較高反應率且最大限度縮小腫瘤體積的治療方案，但尚沒有特別明確的最佳聯合方案。目前比較常用的為FOLFOX和FOLFIRI方案。文獻報道，該兩種方案均可使20%左右最初不可切除肝轉移灶的患者轉化為可切除，且5年無病生存率可達30%～40%[4]。筆者本次觀察發現mFOLFOX6標準化療方案可使24.5%（36/147）的患者轉化為肝臟可切除，與文獻報道的結果類似。雖然治療組（26.47%）略高于對照組（22.78%），但兩組之間無顯著性差異，說明加味異功散并不能明顯改善患者對mFOLFOX6的敏感性。同時筆者發現加味異功散亦不能使病人的總緩解率及血清CEA水平改變，與文獻報道的一致[5]。但治療組出現的不良反應均較輕，通過相應的處理治療后均可恢復，無因嚴重不良反應導致患者終止治療。中醫學認為，結直腸癌的發生多因飲食不節，過食肥甘厚膩，酒漿或不潔之物，致濕熱內蘊；或恣食生冷，中陽被遏，寒濕滯腸，致脾不健運，濕熱或寒濕毒邪積聚腸內而漸生腫塊。臨床研究發現結直腸癌患者中脾虛證是常見的證型之一，在治療用藥上頻率較高的也是健脾益氣類中藥[6]。異功散出自《小兒藥證直訣》，具有益氣健脾，理氣和胃之功效。益氣健脾以扶正，誠所謂“正氣存內，邪不可干”，因改善了患者的脾虛癥狀，可從一定程度上增強患者自身免疫功能。有研究表明，健脾和胃扶助正氣等有助于一定程度上穩定或延緩腫瘤進展，改善癥狀，提高生活質量[7]。本次觀察結果表明，加味異功散聯合mFOLFOX6方案化療可以改善患者的生活質量、營養狀況和化療帶來的不良反應，但具體機制有待進一步研究。