胎盤生長因子與可溶性血管內皮生長因子受體-1預測子癇前期高危孕婦發病的價值研究

盧濤，郝建民，張凱

（開封市婦幼保健院 婦產科 河南 開封 475000）

子癇前期能夠發展為子癇，造成HELLP 綜合征（hemolysis elevated liver enzymes and low platelets syndrome,HELLP syndrome）與胎盤早剝等重癥并發癥，是妊娠高血壓的重要表現之一，并可能導致圍產期不良妊娠結局和母嬰死亡。目前，子癇前期的發病原因還不清楚，但是大部分研究者認為該疾病是由胎盤淺著床造成的。這些研究還認為子癇前期患者的子宮動脈血管發生重鑄障礙，導致胎盤缺血缺氧，最終造成患者發生子癇前期疾病。研究表明，胎盤生長因子（placenta growth factor,PLGF）和可溶性血管內皮生長因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFlt-1）可以促進子宮胎盤血管重鑄，PLGF 與sFlt-1 對于子癇前期的預后預測和臨床診斷具有重要的意義［1］。臨床研究表明，早發型子癇前期病史的患者應用阿司匹林可以有效降低子癇前期發病率。在孕中晚期，臨床醫師只能采用常規孕期檢查的方法對子癇前期孕婦進行篩查和診斷，并根據患者疾病進展終止妊娠。但這些常規的檢查往往沒有針對性，往往發現患者病情時，患者已經出現臨床癥狀或病情加重。有研究表明，孕晚期患者PLEF 與 sFlt-1 能夠預測子癇前期疾病的發生［2］。因此，本研究采用前瞻性、隨機、對照研究評價PLEF 與sFlt-1 預測子癇前期的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月至2018年 8月在本院產檢并分娩的高危子癇前期孕婦305 例。納入標準：①孕前體重指數（Body Mass Index,BMI）27 kg/m2；②既往有子癇前期病史；③患者一級親屬有高血壓病；④患者孕后發生蛋白尿，未伴有高血壓；⑤患者年齡≥35 周歲；⑥患者有妊娠期糖尿病；⑦患者有子癇前期家族史；⑧患者孕后發生高血壓疾病，但未伴有蛋白尿；⑨患者臨床表現肝酶升高、嚴重水腫等。排除標準：①胎兒染色體異常或胎兒畸形；②多胎孕婦或年齡小于18 歲孕婦。患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 指標檢測和收集

收集患者的臨床資料，測量和記錄患者的血壓，根據第8 版《婦產科學》中規定的子癇前期分類和診斷標準對患者進行分類和診斷。在第28～34 周，收集患者的血液樣本。抽取患者5 ml空腹晨外周靜脈血，裝在真空普管中，低溫離心（3 000 r/min）5 min，取上清，放入零下22℃冰箱中凍存待檢。患者血清PLEF 與sFlt-1 濃度采用羅氏試劑進行檢測。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行組間比較。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲線分析相關指標對子癇前期的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床特征比較

所有305 例孕婦中，有16 例進展為子癇前期（子癇前期組,n=16），289 例未進展為子癇前期（非子癇前期組,n=289），子癇前期組與非子癇前期組孕婦經產婦比例、體重指數（BMI）與年齡比較差異無統計學意義（分別P=0.664,0.241,0.405）。見表1。

2.2 子癇前期與非子癇前期孕婦血清PLGF與sFlt-1指標比較

與非子癇前期孕婦比較，子癇前期孕婦PLGF、sFlt-1/PLGF 水平顯著提高，差異有統計學意義（分別P=0.002,0.009）。但子癇前期組與非子癇前期組孕婦sFlt-1 指標比較差異無統計學意義（P=0.092）。見表1。

2.3 不同疾病嚴重程度患者血清PLGF與sFlt-1指標比較

16 例子癇前期患者中，有7 例為輕度患者，9 例為重度子癇前期患者，輕度與重度子癇前期患者PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF 比較差異無統計學意義（分別P=0.091,0.605,0.173）。見表2。

表1 子癇前期組與非子癇前期組孕婦臨床特征比較 （±s）

表1 子癇前期組與非子癇前期組孕婦臨床特征比較 （±s）

組別子癇前期組非子癇前期組t/χ2值P值例數16 289經產婦4(25.0)87(30.1)0.189 0.664 BMI/(kg/m2)23.80±3.70 22.60±3.90 1.213 0.241年齡/歲31.56±4.02 32.84±4.96 0.869 0.405 lg(PLGF)/(pg/ml)2.20±0.44 2.67±1.06 4.885 0.002 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.39±0.30 3.33±0.20 1.873 0.092 lg(sFlt-1/PLGF)1.21±0.64 0.57±0.38 3.273 0.009

表2 不同疾病嚴重程度患者血清PLGF 與sFlt-1 指標比較 （±s）

表2 不同疾病嚴重程度患者血清PLGF 與sFlt-1 指標比較 （±s）

疾病嚴重程度輕度子癇前期組重度子癇前期組t值P值例數7 9 lg(PLGF)/(pg/ml)2.55±0.63 2.01±0.22 1.901 0.091 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.47±0.27 3.51±0.39 0.564 0.605 lg(sFlt-1/PLGF)0.91±0.36 1.44±0.38 1.491 0.173

2.4 ROC曲線分析

sFlt-1/PLGF 預測子癇前期的曲線下面積（area under curve,AUC）為 0.835，最佳 cut-off 值為 8.409，敏感度為 72.8%，特異度為 86.6%。見圖1。

圖1 ROC 曲線分析sFlt-1/PLGF 預測子癇前期的價值

3 討論

多數學者認為子癇前期的發病機制與胎盤淺著床密切相關［3］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在子宮動脈血重鑄過程中發揮重要作用，VEGF 表達失衡會造成胎盤血管生成障礙，并進一步引發子癇前期。動物研究表明，子癇前期發病與VEGF 異常、胎盤缺血缺氧相關。VEGF 具有減少細胞凋亡、促進血管內皮生長及促進血管發生的作用［4］，PLGF 是VEGF家族一員，sFlt-1 是VEGF 受體-1 的特殊剪切形式，sFlt-1 僅具有配體綜合區域，但沒有絡氨酸激酶活性，sFlt-1 可與Flt-1 競爭結合VEGF，進而使VEGF 的生物學功能得到抑制。

PLGF 也是一種VEGF，人類染色體14q24-31即為PLGF 基因，人體內PLGF 主要存在于肺臟、心臟和胎盤中。妊娠婦女中，PLGF 主要在滋養細胞表達。PLGF 與血管生成、內皮細胞凋亡及滋養細胞維持正常功能密切相關［5-6］。研究表明，子癇前期患者胎盤和血清中VEGF 的表達顯著低于正常孕婦。LAI 等［7］的研究評價了 30～33 周孕婦血液循環中PLGF 水平和妊娠結局，其收集的3 734 例正常孕婦和118 例子癇前期孕婦數據顯示，孕婦PLGF 顯著降低能夠預測子癇前期疾病發生。孕婦第4、6、8 周血清lg（PLGF）值在假陽性率為5%時分別為89.6、57.4 與64.5。本研究表明，高危孕婦子癇前期孕婦血清PLGF 水平較正常孕婦顯著降低，與其他相關研究完全一致。

在生物學功能上，sFlt-1 具有抑制VEGF 的作用。人類sFlt-1 基因位于13 號染色體，且主要由胎盤、單核細胞、血管內皮細胞分泌，孕婦體內主要由合體滋養層分泌sFlt-1。研究表明，子癇前期患者sFlt-1 水平顯著提高，且在孕早期早發性子癇前期患者 sFlt-1 顯著提高。HOLMES 等［8］的研究選取了8～22 周孕婦762 例并在孕26 周進行sFlt-1 濃度檢測，結果表明，有94 例孕婦發生子癇前期，而這些子癇前期孕婦sFlt-1 濃度較對照組顯著提高。但本研究顯示，子癇前期組與非子癇前期組孕婦sFlt-1 指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），可能是由于本研究樣本量較小造成的。

國內外研究表明，孕婦血清sFlt-1/PLGF 值預測子癇前期發病的準確度較高，HOLMES 等［8］的研究還發現子癇前期孕婦血清sFlt-1/PLGF 值較對照組顯著提高。DR?GE 等［9］的研究納入了 31 例正常雙胎和18 例子癇前期且孕周為32～34 周雙胎孕婦，238 例正常單胎孕婦與53 例子癇前期單胎孕婦，比較了這些孕婦血清sFlt-1/PLGF 值，結果表明，與正常孕婦比較子癇前期孕婦sFlt-1/PLGF值顯著提高，而單胎或雙胎對這一結果沒有影響。ROC 曲線表明，sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值為 53 時，雙胎孕婦預測子癇前期的敏感度為94.5%，特異度為 74.3%。sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值為 86 時，雙胎孕婦預測子癇前期的敏感度為83.4%，特異度為80.7%，單胎孕婦預測子癇前期的敏感度為82.9%，特異度為95.2%。這一結果與本研究結果完全一致，但其實驗與本研究截斷值不同，可能是由于樣本的測量方法與保存時間差異造成的。

國外研究表明，血清PLGF 與sFlt-1 濃度與子癇前期發病及發病時間顯著相關，這些研究認為早發性子癇前期的發病機制與晚發性子癇前期不同，早發性子癇前期與血管受損、胎盤形成異常密切相關，晚發型子癇前期與母體因素有關［10］。VERLOHREN 等［11］的研究比較了晚發型子癇前期患者和100 例早發型子癇前期患者的血清sFlt-1/PLGF 值，結果表明，晚發型sFlt-1/PLGF 值為129，早發型為 424。ONYANGUNGA 等［12］的研究評價了 26～28 周、18～20 周、12～14 周晚發型子癇前期和早發型子癇前期患者的血清PLGF 與sFlt-1濃度，結果發現早發型患者26～28 周、18～20 周時sFlt-1 濃度顯著低于晚發型子癇前期患者，26～28 周時sFlt-1 濃度顯著高于晚發型子癇前期患者。本研究表明，與晚發型子癇前期患者比較，早發型子癇前期患者sFlt-1、sFlt-1/PLGF 值顯著提高，PLGF 顯著降低。本研究結果與上述研究有差異，可能是由于本研究樣本量較少造成的。本研究發現，重度子癇前期患者血清PLGF、sFlt-1 與sFlt-1/PLGF 值較中輕度子癇前期患者差異無統計學意義。因此還需要進行更大樣本量的前瞻性研究，以評價晚發型子癇前期患者與中輕度子癇前期患者的發病機制差異。

綜上所述，本研究表明，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值與高危子癇前期孕婦發病密切相關，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值對于高危子癇前期孕婦發病具有較高的預測價值。