高危HPV持續感染與宮頸病變級別的關系及治療前后的清除狀況研究

趙欣

【摘要】 目的：探究高危人乳頭瘤病毒（H-HPV）持續感染與宮頸病變級別的關系及治療前后的清除狀況。方法：選取本院門診因宮頸炎就診并經檢測的13種高危型HPV-DNA（H-HPV-DNA）陽性患者102例。隨訪并統計未經臨床干預下HPV在距首次陽性6、12、18及24個月的清除率、病毒負荷量、液基薄層細胞學技術（TCT）檢查結果，根據宮頸病變決定是否臨床治療，隨訪資料進行回顧性分析。結果：隨訪24個月，與首次HPV檢測結果比較，102例中有12例HPV轉陰性（6個月轉陰性2例，12個月轉陰性2例，18個月轉陰性8例），HPV負荷量下降19例，無明顯上升59例，在臨床未干預情況下有90例TCT均陰性，12例是同一患者治療前后，隨訪至12個月時6例HPV負荷呈上升趨勢，TCT及病理結果均呈陽性。其中HPV負荷上升明顯患者中行宮頸微波6例，H-HPV在術后3個月就下降明顯、TCT陰性，術后12個月HPV、TCT均為陰性;6例曾宮頸上皮瘤樣病變（CIN）Ⅰ級的患者未經治療在18個月后才隨訪到第2次，TCT陽性、活檢病理為CINⅡ級1例和CINⅠ級5例、HPV病毒負荷量上升，行宮頸電環切（LEEP）術，術后3個月HPV下降明顯、TCT陰性，術后6個月5例HPV陰性、TCT陰性。結論：H-HPV持續陽性患者應定期隨訪，隨訪應TCT聯合HPV，HPV感染后自身有一定的清除率，HPV陽性患者CIN應行臨床干預。

【關鍵詞】 人乳頭瘤病毒; 宮頸上皮瘤樣病變; 清除率

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between persistent infection of high-risk human papillomavirus（H-HPV）and the grade of cervical lesions and the clearance status before and after treatment.Method：A total of 102 patients with 13 high-risk HPV-DNA（H-HPV-DNA）positive because of cervicitis from our hospital were selected.Follow-up and statistics of HPV clearance rate，viral load，liquid-based thin-layer cytology（TCT）test results at 6，12，18 and 24 months after the first positive reaction without clinical intervention，and determine whether clinical treatment was based on cervical lesions，the follow-up data were analyzed retrospectively.Result：Follow-up 24 months，compared with the first HPV test results，among 102 cases，12 cases turned negative for HPV（2 cases turned negative in 6 months，2 cases turned negative in 12 months，8 cases turned negative in 18 months），19 cases decreased HPV load，59 cases did not increase significantly，90 cases were TCT negative in the absence of clinical intervention，12 cases were the same patients before and after treatment，the HPV load of 6 cases showed an upward trend after 12 months of follow-up，and the TCT and pathological results were positive.Among the patients with significant increase in HPV load，cervical microwave was performed in 6 cases，H-HPV decreased significantly 3 months after operation and TCT was negative，HPV and TCT were negative 12 months after operation.6 patients with cervical intraepithelial neoplasia（CIN）Ⅰ were followed up for the second time after 18 months without treatment，TCT was positive，biopsy pathology was CIN Ⅱ in 1 case and CIN Ⅰ in 5 cases，and the load of HPV increased，the patients underwent LEEP，HPV decreased significantly and TCT was negative in 3 months after operation，5 patients were HPV negative and TCT negative in 6 months after operation.Conclusion：Patients with persistent positive H-HPV should be followed up regularly，TCT combined with HPV should be used in the follow-up，after HPV infection，there is a certain clearance rate of HPV itself，CIN of HPV-positive patients should be given clinical intervention.

【Key words】 Human papillomavirus; Cervical intraepithelial neoplasia; Clearance rate

First-authors address：Shenyang Maternal and Infant Hospital，Shenyang 110013，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.021

宮頸癌已成為威脅女性健康的最常見惡性腫瘤之一[1-2]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的高危因素，HPV在人群中普遍存在，大部分免疫系統正常的人感染HPV后，一般可以自行清除病毒并不會發病，但是持續的高危HPV（H-HPV）感染是引起宮頸上皮內瘤變（CIN）的必要條件，發生CIN的風險會增加250倍[3]，關于HPV感染后是否能自身清除及清除率與宮頸病變級別的相關性，同一個患者HPV清除率與治療的關系的研究較少[4-5]，本研究探討H-HPV持續感染后未經臨床處理的情況下HPV的清除狀況及經宮頸微波或LEEP刀術后HPV消退規律，評價HPV持續感染后臨床密切隨訪的必要性，同時避免過度治療，給患者帶來不必要的痛苦和費用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年1月本院門診因宮頸炎就診并經檢測的13種高危型

HPV-DNA（H-HPV-DNA）陽性患者102例為研究對象。納入標準：研究對象均為女性，年齡18～57歲，均有性生活史，同時經檢測均有HPV感染，患者均對本研究知情同意并經本院倫理委員會批準開展研究。排除標準：排除盆腔放射治療和急性炎癥史者，不能配合或不同意參與完成本研究患者。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集標本前3 d內不使用陰道內藥物或進行陰道沖洗;標本采集在非月經期進行。采樣時用專用宮頸脫落細胞采樣毛刷緊貼宮頸內黏膜，順時針旋轉3～5周，以取得宮頸脫落細胞，取出毛刷并將其放入各自備有細胞保存液的樣品管中，在樣品管上標注患者姓名和取樣日期并保存，保存條件為樣品在28 ℃保存不應超過24 h，-20 ℃保存不超過30 d，避免反復凍融樣本。

1.2.2 研究方法 入選對象在距第1次檢測HPV陽性后的6、12、18和24個月監測HPV的同時行TCT檢查，同時根據TCT結果，如兩者陽性則行陰道鏡下活檢病理檢查。對所有資料回顧性分析，分析HPV狀態、TCT及病理活檢的結果。

1.3 判定標準

1.3.1 H-HPV陽性標準 HPV-DNA檢測根據Digene公司提供的檢測HPV-DNA第二代基因雜交捕獲法（HC-2），按操作規定，對所有標本進行

13種高危型腫瘤相關HPV-DNA（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68）檢測，大于1 ng/L為HPV陽性。

1.3.2 TCT陽性標準 TCT采用2001年國際癌癥協會的伯塞斯系統宮頸細胞學分類（TBS）診斷標準：正常范圍內、對診斷無決定意義的非典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）;不典型鱗狀上皮細胞不除外高度病變、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）、鱗狀細胞癌、不典型腺細胞和腺癌。液基薄層細胞涂片TBS分級報告正常作為篩查陰性，ASCUS以上作為篩查陽性。

1.3.3 陰道鏡檢查診斷標準 陰道鏡下定位進行病理組織學檢查診斷，根據2002年宮頸病理和陰道鏡國際聯盟第11屆會議統一的標準和分類，經醋酸實驗后在可疑部位取活檢行病理組織學檢測或宮頸管搔刮，診斷標準為：根據病變程度分為慢性宮頸炎;見挖空細胞、角化不良細胞提示HPV感染;CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ、癌（SCC），病理組織學診斷陽性為CINⅠ以上。

2 結果

隨訪24個月，與首次HPV檢測結果相比較，102例中有12例HPV轉陰性（6個月轉陰性2例，12個月轉陰性2例，18個月轉陰性8例），HPV負荷量下降19例，無明顯上升59例，在臨床未干預情況下有90例TCT均陰性。見表1。12例是同一患者治療前后，隨訪至12個月時6例HPV負荷呈上升趨勢，宮頸TCT及宮頸活檢病理結果均呈陽性。其中HPV負荷上升明顯患者中行宮頸微波6例，H-HPV在術后3個月就下降明顯、TCT陰性，術后12個月HPV、TCT均為陰性;6例曾CINⅠ級的患者未經治療在18個月后才隨訪到第2次，TCT陽性、宮頸活檢病理結果為CINⅡ級1例和CINⅠ級5例、HPV病毒負荷量上升，行宮頸電環切（LEEP）術，LEEP術后3個月HPV下降明顯、TCT陰性，術后6個月5例HPV陰性、TCT陰性。

3 討論

本研究結果顯示，90例H-HPV持續感染者在隨訪24個月的過程中，有12例自我清除（轉陰），59例HPV陽性病毒負荷無明顯上升，19例HPV病毒負荷下降，結果說明，即使H-HPV持續感染，如果免疫狀態正常情況下，可以隨訪則不需要臨床干預，以避免過度治療及檢查。但隨訪過程中，H-HPV上升明顯與病變級別上升有一定的相關性，宮頸微波及LEEP手術后H-HPV清除率較高。同時結果也顯示，宮頸CINⅠ、HPV持續陽性且病毒負荷上升明顯，宮頸病變級別也有上升趨勢，表明HPV持續陽性與CIN有一定的相關性。有研究認為，只有持續性H-HPV感染才導致宮頸癌發生，這促使高危HPV的檢測廣泛應用于臨床工作中[6-7]。醫學研究雜志報道，從HPV導致CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級到浸潤癌一般需8～10年，HPV陽性只說明是一種感染，而不是一種疾病，更不能說必定發生宮頸癌，發生宮頸癌的機會為2%[8-9]。國內目前在經濟較發達的城市陸續已經開展H-HPV監測用于宮頸癌篩查，并把H-HPV監測用于臨床[10-11]。對于H-HPV監測陽性結果的臨床干預存在以下誤區：對HPV陽性患者進行陰道鏡檢查和不必要的過度治療，特別是宮頸LEEP手術的濫做給患著帶來身心健康的傷害。持續H-HPV感染是宮頸癌前病變的危險信號，對其如何消除、治療干預后如何消退及清除受何因素影響，能否通過HPV的消長來預測宮頸病變的預后及療效是目前值得關心的問題，研究證實HPV持續感染導致宮頸癌，在宮頸癌篩查中具有比TCT更有超前的臨床意義[11-12]。近10年來，由于HPV感染者上升，CIN的發病率也有增加[13-14]。值得關注的是子宮頸癌年輕化趨勢，年輕女性宮頸癌發病每年以2%～3%速度增長[15-16]，CIN約10年發展為原位癌，CIN發展為浸潤癌可能需10～15年，并且CIN可能減輕或消失，也會持續存在[17-20]。

綜上所述，宮頸癌是多種因素作用下緩慢發展的，HPV感染是CIN和宮頸癌的主要致病原因，因此H-HPV持續感染者應定期進行TCT結合HPV檢測進行宮頸癌篩查，HPV感染后免疫功能正常的患者自身有一定的清除率，若隨訪中HPV持續感染且CIN級別上升應進行臨床干預，以防止宮頸癌的發生，真正做到早發現早治療，杜絕宮頸癌的發生。

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（收稿日期：2018-06-26） （本文編輯：董悅）