兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展

金婷婷　裴仁治

【摘要】 急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是一種以骨髓異常早幼粒細(xì)胞增多、造血功能衰竭并伴t（15;17）（q22;q21）染色體異位為特征的特殊類型白血病。經(jīng)歷了蒽環(huán)類化療藥物、全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）的時(shí)代變遷，APL最終成為一種可治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但兒童APL的總體療效較成人差。本文將對(duì)兒童APL治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要概括。

【關(guān)鍵詞】 兒童; 急性早幼粒細(xì)胞白血病

【Abstract】 Acute promyelocytic leukemia（APL）is a special type of leukemia characterized by abnormal promyelocytic cells in bone marrow，life-threatening hematopoietic failure and the chromosome translocation t（15;17）（q22;q21）.After the changes of anthracycline chemotherapeutic drugs，all-trans retinoic acid（ATRA）and arsenic trioxide（ATO），APL eventually becomes a curable malignant hematological malignancy，but the overall efficacy of APL in children is worse than that in adults.This article will briefly summarize the progress in treatment of childhood APL.

【Key words】 Childhood; Acute promyelocytic leukemia

First-authors address：Medical College of Ningbo University，Ningbo 315211，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.043

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是一種起病兇險(xiǎn)，伴有t（15;17）（q22;q21）染色體異位的特殊類型白血病，約占急性髓系白血病（AML）的5%～15%[1-2]，其發(fā)病高峰為40～45歲[3]。兒童APL發(fā)病率低，僅占總數(shù)的6%～13%，多見(jiàn)于7～15歲，治療現(xiàn)狀與成人相似，高白細(xì)胞患者比例高于成人APL[4]。隨著全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）的規(guī)范化臨床應(yīng)用，APL成為AML中預(yù)后最好的亞型[5]，但APL患兒的預(yù)后總體較成人差。趙玉紅等[6]對(duì)42例APL患兒死亡原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)死亡患兒中70%出現(xiàn)復(fù)發(fā)。早期死亡的12例患兒中，10例死于疾病浸潤(rùn)和致死性出血;接受化療的30例患兒其主要死因是嚴(yán)重的感染。可見(jiàn)早期死亡和腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)兒童APL的預(yù)后影響深遠(yuǎn)。

1 疾病特征

出血、貧血、感染是APL患兒的主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患兒可表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大，誘導(dǎo)治療期間APL患兒容易發(fā)生出血和栓塞引起早期死亡。約98%的患兒可檢測(cè)出PML/RARa融合基因，它是由人類第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū)維甲酸受體上的RARa基因和第15號(hào)染色體長(zhǎng)臂22區(qū)的早幼粒白血病蛋白（PML）相結(jié)合產(chǎn)生的。此基因的表達(dá)對(duì)其親本蛋白發(fā)揮雙重顯性負(fù)調(diào)控作用，不適當(dāng)?shù)匾种苹蚣せ钕嚓P(guān)靶基因，導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡不足[7]。因此，APL治療的關(guān)鍵是使PML-RARa融合蛋白降解，促進(jìn)APL細(xì)胞分化或凋亡。

2 治療

2.1 蒽環(huán)類化療藥物 在前ATRA時(shí)代，APL的治療方式和AML相似，以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）的治療方案提高了APL患者的完全緩解（CR）率。但蒽環(huán)類藥物能使人APL細(xì)胞株NB4細(xì)胞的促凝活性（PCA）和組織因子（TF）抗原水平逐漸升高，上調(diào)APL細(xì)胞PCA和TF的表達(dá)，進(jìn)一步加重彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），導(dǎo)致誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)較高的早期死亡率[8]，加上復(fù)發(fā)和對(duì)化療無(wú)反應(yīng)，其無(wú)事件生存（EFS）率低。在ATRA聯(lián)合ATO的治療基礎(chǔ)上加用蒽環(huán)類藥物，可以縮短高白細(xì)胞持續(xù)時(shí)間，降低白細(xì)胞峰值，明顯降低早期死亡率[9]。蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心臟毒性與藥物累積劑量成正相關(guān)，且不可逆。其中慢性心臟毒性最常見(jiàn)，多數(shù)發(fā)生在柔紅霉素（DNR）治療結(jié)束后的1年內(nèi)，病死率高。研究發(fā)現(xiàn)，DNR的累積劑量是導(dǎo)致心臟毒性的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)累積量<550 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.10%～0.27%;超過(guò)1 000 mg/m2時(shí)發(fā)生率高達(dá)50.00%[10]。接受DNR治療的APL患兒約有65%出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，并且后期心臟損害可能性會(huì)進(jìn)一步增加，出現(xiàn)遲發(fā)性心臟毒性。因此，蒽環(huán)類藥物臨床應(yīng)用時(shí)須個(gè)體化治療。

2.2 全反式維甲酸 隨著ATRA在兒科臨床廣泛應(yīng)用，APL患兒的療效取得了質(zhì)的飛越。ATRA能快速糾正出凝血障礙，經(jīng)ATRA治療7～14 d，多數(shù)患兒的凝血功能和纖溶指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。早期的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單用ATRA可使患兒的CR率從64%提高到96%，但不能顯著延長(zhǎng)生存期，這可能與缺少化療藥物鞏固治療進(jìn)一步增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[11]。單用ATRA治療的患兒容易復(fù)發(fā)，對(duì)于高危患兒比例較多的兒童APL，蒽環(huán)類藥物的鞏固化療是不可或缺的。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物的誘導(dǎo)治療方案可使患兒的CR率達(dá)90%以上，EFS率和長(zhǎng)期生存（OS）率達(dá)70%[12]。Lengfelder等[1]將APL患者分為CT組和ATRA-CT組，兩組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率分別為83%、35%及累積復(fù)發(fā)（CIR）率分別為0、34%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合用藥降低了復(fù)發(fā)率和化療相關(guān)毒性的累積。王靜等[9]將46例APL患兒分成兩組，分別接受ATRA-蒽環(huán)類藥物和ATRA-高三尖杉酯堿（HHT），發(fā)現(xiàn)在以ATRA為基礎(chǔ)的APL患兒誘導(dǎo)治療中聯(lián)合蒽環(huán)類藥物可減少高白細(xì)胞持續(xù)時(shí)間，降低白細(xì)胞峰值，有助于減少早期死亡。誘導(dǎo)或維持治療期間接受ATRA治療可顯著提高患兒的遠(yuǎn)期療效。

APL患兒在ATRA治療期間會(huì)出現(xiàn)頭痛、顱內(nèi)高壓癥狀、分化綜合征（DS）等副反應(yīng)，其中DS最嚴(yán)重，通常發(fā)生在初診或復(fù)發(fā)高白細(xì)胞患者中。DS主要表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、胸腔或心包積液、呼吸困難、肺部浸潤(rùn)、低血壓、腎衰竭、體重增加5 kg。一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)考慮減量或停用ATRA/ATO，并立即靜脈注射大劑量地塞米松10 mg，2次/d，至少連用3 d，直到癥狀消失。這些不良反應(yīng)大多呈劑量依賴性，當(dāng)劑量控制在≤30 mg/（m2·d）時(shí)不影響治療效果，但可以顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.3 亞砷酸 隨著王振義院士在美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上提出ATO治療APL的治療方案，ATO得到了全世界的廣泛關(guān)注。ATO發(fā)揮劑量的雙重效應(yīng)，低濃度誘導(dǎo)細(xì)胞分化，高濃度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3.1 ATRA聯(lián)合靜脈ATO ATRA-ATO獨(dú)特而互補(bǔ)的作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)了藥物的協(xié)同效應(yīng)。張碧波等[13]報(bào)道的33例兒童APL患兒（包括高危患兒）接受ATRA-ATO成人方案治療，其中高危患兒接受中大劑量的Ara-C鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的發(fā)生，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PML/RARa基因均轉(zhuǎn)陰，CR率為96.97%，5年總體生存率為（96.9±3.1）%，最后2例患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，相關(guān)結(jié)果與成人APL患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張本山等[14]將APL患兒分成兩組，分別接受ATRA-ATO-蒽環(huán)類藥物及ATRA-蒽環(huán)類藥物治療，發(fā)現(xiàn)ATO可進(jìn)一步提高APL患兒的CR率及遠(yuǎn)期療效，減少早期死亡率的發(fā)生，縮短達(dá)到完全緩解的時(shí)間。黎民君等[15]也得出類似結(jié)論。可以說(shuō)ATRA-ATO的治療方案在APL患兒的治療中有著舉足輕重的位置。

2.3.2 ATRA聯(lián)合口服砷劑 Zhu等[16]將包括兒童在內(nèi)的242例低中危APL患者均等分為兩組，分別用ATRA-復(fù)方黃黛片（RIF）及ATRA-靜脈ATO進(jìn)行誘導(dǎo)治療。口服組及靜脈組2年無(wú)病生存（DFS）率分別為98.0%、95.5%，CR率分別為99.1%、97.2%，3年OS率分別為99.1%、96.6%，早期死亡（ED）率分別為0.9%、2.6%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），RIF組患者的療效略優(yōu)于靜脈注射砷劑組。王健等[17]同樣比較了RIF和靜脈ATO治療APL患兒的療效，發(fā)現(xiàn)兩組療效相似，RIF組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)明顯提高，相反，經(jīng)RIF治療的患兒心臟傷害發(fā)生率較低。雙藥口服治療方案在保障療效的同時(shí)減少了住院的時(shí)間，進(jìn)一步減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.3.3 ATO導(dǎo)致的肝臟毒性 據(jù)報(bào)道ATO治療后患者肝功能損害的發(fā)生率為15.8%～19.0%[18]，多數(shù)為輕中度肝臟損害。正常肝臟細(xì)胞經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期低劑量ATO治療后，人體對(duì)ATO的毒性累計(jì)出現(xiàn)較強(qiáng)的耐受性。王弘等[19]用注射用ATO誘導(dǎo)治療初發(fā)APL患者65例，19例（29.2%）發(fā)生肝臟損害，其中15例（23.1%）輕度損害、4例（6.2%）中度損害，無(wú)重度損害及急性肝衰竭發(fā)生。患兒治療1～2周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均顯著高于治療前，治療第3～4周基本恢復(fù)正常。出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害的患者多數(shù)既往存在肝臟病史，其中40～49歲、≥60歲患者所占比例最高，小兒肝臟再生能力強(qiáng)，嚴(yán)重肝臟損害的發(fā)生率低。可見(jiàn)肝臟損害的發(fā)生和ATO的用量呈正相關(guān)，并且與患者既往有無(wú)肝病史及個(gè)人對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ATO的兒童治療劑量相對(duì)較安全，對(duì)肝臟的損害大多是可逆性的，經(jīng)護(hù)肝治療和停用ATO后肝臟損害可恢復(fù)[19]。

2.4 阿糖胞苷 張碧波等[13]認(rèn)為在維持治療中加入大劑量Ara-C可以明顯降低復(fù)發(fā)率，對(duì)兒童APL意義更大。但在治療中是否常規(guī)應(yīng)用Ara-C，目前仍存在爭(zhēng)議。西班牙PETHEMA研究小組認(rèn)為，未經(jīng)Ara-C治療的APL患者可獲得更高的分子緩解率，降低化療相關(guān)毒性和復(fù)發(fā)率[20]。LPA99與LPA2005試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，高危APL患者治療中加入中大劑量Ara-C，3年CIR率從26%降到11%（P=0.03）[21]。APL2000試驗(yàn)結(jié)果表明，小劑量Ara-C對(duì)非高危APL患者的遠(yuǎn)期療效有利，并且可以顯著降低血液學(xué)的復(fù)發(fā)率[22]。張萍等[11]認(rèn)為對(duì)于兒童APL的緩解治療，應(yīng)使用逐漸減少劑量的蒽環(huán)類聯(lián)合大劑量Ara-C代替大劑量的蒽環(huán)類藥物。綜上所述，對(duì)于包括兒童在內(nèi)的低中危APL患者，避免或低劑量Ara-C治療具有較好的療效，對(duì)于高危患者，中大劑量Ara-C的應(yīng)用可獲得較好的遠(yuǎn)期療效;蒽環(huán)類藥物和Ara-C聯(lián)合用藥可能可以減少藥物的不良反應(yīng)。

2.5 吉姆單抗/奧佐米星 吉姆單抗/奧佐米星（GO）是由人源化IgG4抗CD33抗體與細(xì)胞毒性藥物刺孢霉素衍生物結(jié)合形成的新型靶向藥物。Burnett等[23]用ATRA-ATO-GO三藥及ATRA-CT治療APL患者（包括兒童APL），4年EFS率分別為91%和70%。三藥聯(lián)合組的高危患者OS率顯著改善，同時(shí)形態(tài)學(xué)CIR率從18%下降至1%;分子學(xué)CIR率27%下降至0。GO-ATRA的治療方案明顯增加了ATRA的有效性，使高危患者獲得較高的分子生物學(xué)緩解，其效果甚至可以替代蒽環(huán)類藥物。

3 首次復(fù)發(fā)APL患兒的治療

APL患兒多在緩解后4～30個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，多為髓內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患兒對(duì)再誘導(dǎo)治療常有效，誘導(dǎo)緩解后必須進(jìn)行鞘內(nèi)注射，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。ATO首先被用于治療復(fù)發(fā)APL患者，并取得了較高的二次緩解率。但達(dá)到第二次緩解（CR2）的患者，其緩解后的最佳治療策略仍存在爭(zhēng)議。緩解后治療的最佳策略仍存在爭(zhēng)議。Lou等[24]收集了包括兒童APL在內(nèi)的64例復(fù)發(fā)患者，分為分子學(xué)復(fù)發(fā)組（12例）和血液學(xué)復(fù)發(fā)組（52例）。兩組患者均經(jīng)過(guò)靜脈ATO再誘導(dǎo)治療達(dá)CR2后進(jìn)行ATO/ATO-化療鞏固治療。發(fā)現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)組3年RFS率和OS率分別為81.5%和100%;血液學(xué)復(fù)發(fā)組有20例患者CR1前未用ATO治療，CR1前未用ATO組和已用ATO組的CR2率分別為93.8%和80.0%（P=0.189），4年RFS率分別為33.3%和68.8%（P=0.03），4年OS率分別為66.2%和29.8%（P=0.023）。結(jié)果表明，以ATO為基礎(chǔ)的挽救治療對(duì)復(fù)發(fā)APL仍然有效。Holter Chakrabarty等[25]將294例包括兒童APL的CR2患者分成異體造血干細(xì)胞移植（232例）和自體造血干細(xì)胞移植（62例），移植后進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)異體移植組治療的OS率為50%，遠(yuǎn)低于自體移植組的63%，主要原因是異體移植的患者增加了GVHD相關(guān)的死亡率。所以對(duì)于CR1前接受ATO治療的血液學(xué)復(fù)發(fā)的患兒，自體造血干細(xì)胞移植可能是首選。

隨著蒽環(huán)類藥物、ATRA、ATO發(fā)現(xiàn)，兒童APL已成為目前兒科預(yù)后最好的一種惡性血液病。對(duì)于APL患兒治療難點(diǎn)仍舊是減少誘導(dǎo)治療期間致死性出凝血疾病的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。建立和調(diào)整優(yōu)化治療理念，根據(jù)危險(xiǎn)分層合理的個(gè)體化用藥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并評(píng)估病情進(jìn)展情況，預(yù)防和早期處理治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)，可進(jìn)一步提高患兒的治療效果。

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（收稿日期：2018-07-11） （本文編輯：李瑩瑩）