維生素C對痛風性關節炎首次發作后預防再發的療效研究

陳虹燕　周上策　陳衛琴　龍嘉雯

【摘要】 目的：探討維生素C對痛風性關節炎首次發作后預防再發的療效。方法：將2017年1-9月來本院就診的40例痛風性關節炎首次發作患者，按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組20例。觀察組口服維生素C（500 mg/d），對照組不予任何藥物干預，隨診1年。在治療前及治療后第3、6、9、12個月檢查血尿酸（blood uric acid，BUA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清肌酐（Scr）及尿尿酸（urine uric acid，UUA）、尿pH值，記錄兩組患者痛風性關節炎再次復發狀況。比較兩組數據，分析維生素C對痛風性關節炎患者血尿酸及尿尿酸水平的影響。結果：兩組患者不同時間點血清BUA、TG、Scr含量比較，差異均有統計學意義（P<0.05），與治療前比較，對照組治療后第6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均降低，觀察組治療后第3、6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均降低;觀察組治療后第6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均低于同時期的對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不同時間點TC比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者不同時間點24 h尿尿酸、尿pH值比較，差異均有統計學意義（P<0.05），與治療前比較，對照組治療后第6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，觀察組治療后第3、6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;觀察組治療后第6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時期的對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察患者未出現中斷治療、死亡及失隨病例，未出現不良反應。對照組復發率為35.00%，高于觀察組的5.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組復發患者VAS評分為（4.15±0.77）分，高于觀察組復發患者的（2.89±0.31）分，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：維生素C對痛風性關節炎首次發作后再發有顯著的預防作用，能降低血清尿酸含量，增加尿酸排泄，緩解疼痛程度，且安全性高，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 維生素C; 痛風性關節炎; 首次發作; 預防再發

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Vitamin C on preventing recurrence of gouty arthritis after the first attack.Method：40 gouty arthritis patients who came to our hospital from January 2017 to September 2017 were selected，patients were divided into control group and observation group according to the random number table method，20 cases in each group.The observation group was given Vitamin C（500 mg/d）orally，and the control group was not given any drug intervention，follow up for 1 year.Blood uric acid（BUA），triglyceride（TG），total cholesterol（TC），creatinine（Scr）and 24-hour urine uric acid（UUA），uric acid concentration and urine pH value were examined before the treatmentat and 3，6，9，12 months after treatment，the recurrence of gouty arthritis in two groups were recorded.The effects of Vitamin C on serum uric acid and 24-hour uric acid levels in patients with gouty arthritis were analyzed.Result：Comparison of serum BUA，TG，Scr content between the two groups at different time points showed statistically significant differences（P<0.05）;compared with before treatment，the serum BUA，TG，Scr content in the control group decreased at 6，9 and 12 months after treatment，while those in the observation group decreased at 3，6，9 and 12 months after treatment;at the 6，9 and 12 months after treatment，the serum BUA，TG，Scr content of the observation group were lower than those of the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no statistically significant differences in TC between the two groups at different time points（P>0.05）.The pH value of urine urinuria 24 h at different time points in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with before treatment，the urine pH and 24 h urine uric acid in the control group increased after treatment 6，9 and 12 months，while those in the observation group increased after treatment 3，6，9 and 12 months;the urine pH value and 24 h uric acid urine in the observation group after treatment 6，9 and 12 months were higher than those in the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.The patients were observed to have no death or loss of follow-up after treatment，and no adverse reactions were observed.The recurrence rate of the control group was 35.00%，higher than 5.00% of the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The VAS score of the relapse patients in the control group was（4.15±0.77），higher than（2.89±0.31）of the relapse patients in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Vitamin C has a significant preventive effect on the recurrence of gout arthritis after the first attack，it can reduce the content of serum uric acid，increase the excretion of uric acid，relieve the degree of pain，and has high safety，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Vitamin C; Gouty arthritis; First attack; Prevention of recurrence

First-authors address：Panyu District Hospital of Traditional Chinese Medicine of Guangzhou City，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.010

痛風性關節炎是一種常見的代謝性疾病，多數患者有反復關節腫痛表現，大部分患者經持續降尿酸后可獲得長期緩解[1]。文獻[2]報道表明，關節內尿酸鹽結晶通常需要1年才能完全溶解，痛風石則需要更長的時間，通常為數年。初次發作后一些患者可能終生不再發作，一些患者維持較長的間歇期后才再次發作。預防痛風性關節炎復發的關鍵是持續保持血尿酸水平達標，但并非全部痛風患者都需使用降尿酸藥物治療，各國指南不建議對首次發作患者開始降尿酸治療，皆因藥物效益-風險比不高[3]。除了生活干預外，各指南均未推薦其他方法來降低首次痛風發作后的再發風險。20世紀80年代臨床發現維生素C具有降尿酸和降低普通人群痛風發病率的作用，經濟且無毒副作用，可作為首次痛風性關節炎發作患者預防再發的理想藥物，具有較高的藥物經濟學價值[4]。盡管越來越多的數據證明維生素C有助于降低血尿酸水平，但其是否有助于預防痛風性關節炎的復發，尚無文獻報道。本項目旨在探討維生素C對痛風性關節炎首次發作后再發的預防作用，有助于更進一步了解維生素C對痛風性關節炎、高尿酸血癥的治療作用，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1-9月來本院就診的痛風性關節炎首次發作的40例患者作為研究對象，納入標準：（1）觀察對象為6個月以來曾出現第一次痛風性關節炎者：一是要求受訪者提供曾經就診的病例資料，復習其就診臨床表現及就診經過判斷;二是通過現場收集病史、體格檢查判斷。兩種方法結合，均須符合2015年美國風濕病學會的急性痛風性關節炎分類標準。（2）患者或家屬簽字同意。排除標準：曾經有一次痛風性關節炎發作，但距調查時間達1年以上患者;合并腎功能衰竭、肝功能異常、糖尿病的患者;G-6-PD缺乏癥的患者。發病部位為第一跖趾關節、踝關節，其中男36例，女4例，年齡15～46歲，病程1～6個月，根據募集病例入組時間順序編號，將40例痛風性關節炎首次發作患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組20例。該研究已經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 兩組均給予一般治療，包括低嘌呤飲食，每日飲水量>2 500 mL，觀察組采用維生素C治療，維生素C片（生產廠家：廣東華南藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H44020774）500 mg口服，1次/d，4周為一療程，共治療4周;對照組不予任何藥物干預。如果入組人員在隨診過程中出現痛風發作，給予秋水仙堿、解熱鎮痛類藥物等對癥處理，該患者達觀察終點。

1.3 觀察指標

1.3.1 血液生化指標 分別于治療前及治療后第3、6、9、12個月檢查血液生化指標，包括血尿酸（BUA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肌酐（Scr）含量，收集空腹外周靜脈血3～5 mL，靜置后，離心10 min，分離上層血清，及時送檢檢驗科。采用尿酸酶-過氧化物酶法檢測人血清中尿酸的濃度，試劑盒由廣州市意至醫療設備有限公司提供;采用日立7180型全自動生化分析儀測定人血清中總膽固醇、甘油三酯和肌酐的濃度。

1.3.2 尿生化指標 24 h尿液的收集：觀察對象均領回一個帶刻度的尿液收集桶，在治療前及治療后第3、6、9、12個月，收集當天早上8：00至次日早上8：00的尿液，然后送回醫院由專門隨訪護士記好尿量，并混勻、取樣送檢;本院檢驗科采用尿酸酶-過氧化物酶法檢測24 h尿尿酸（試劑盒及操作見血液檢測，參照試劑盒及儀器操作進行）。同時，在保證無菌的條件下，治療前及治療后第3、6、9、12個月分別收集患者清潔中段尿10～20 mL，置于干凈容器內，標明姓名、組別及檢測時間，送檢本院檢驗科，采用檢測試紙測定尿pH值。

1.3.3 隨訪結果 治療后觀察時間達12個月，電話或門診復查的方式密切隨訪。記錄兩組患者出現痛風性關節炎復發的人次及關節炎疼痛程度，采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評定疼痛程度：0分表示無痛，10分表示劇痛，中間表示不同程度的疼痛。觀察終點：觀察時間達12個月無再次痛風發作（未復發）或出現再次痛風性關節炎發作（復發）。

1.3.4 安全性分析 記錄患者不良反應狀況，計算不良反應發生率，每3個月復查一次肝腎功能，如有不適，隨時復查。

1.4 統計學處理 將統計數據錄入Excel表格，采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組血液生化指標比較 兩組患者不同時間點血清BUA、TG、Scr含量比較，差異均有統計學意義（P<0.05），與治療前比較，對照組治療后第6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均降低，觀察組治療后第3、6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均降低;觀察組治療后第6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均低于同時期的對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不同時間點TC比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組尿生化指標比較 兩組患者不同時間點24 h尿尿酸、尿pH值比較，差異均有統計學意義（P<0.05），與治療前比較，對照組治療后第6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，觀察組治療后第3、6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;觀察組治療后第6、9、12個月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時期的對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組隨訪結果及安全性比較 觀察患者未出現中斷治療、死亡及失隨病例，未出現不良反應。對照組復發率為35.00%，高于觀察組的5.00%，差異有統計學意義（字2=5.625，P=0.018），見表4。對照組復發患者VAS評分為（4.15±0.77）分，高于觀察組復發患者的（2.89±0.31）分，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

痛風是一種自限性疾病，隨著我國人民生活水平的不斷提高，痛風性關節炎的患病率呈逐年上升趨勢，特別是經濟發達的城市和沿海地區。在急性發作期，痛風性關節炎讓患者痛不欲生，對患者的日常生活與工作學習造成嚴重的影響[5]。多數患者發作后可自行緩解，且初次發作后到第二次發作的間期較長，所以初次痛風性關節炎發作后，如果患者無心血管疾病、尿酸值不高于540 μmol/L、無腎臟疾病等情況，不建議給予降尿酸治療[6]。主要原因可能是這段間歇期持續較長時間，有些患者即使不降尿酸也不會再次發作，所以這些患者長期口服降尿酸藥物的效益風險比不高。目前各國指南建議每年發作超過兩次的患者需要開始降尿酸治療。對于首次發作的患者，如果1年內再次發作才需要開始降尿酸治療。但痛風性關節炎首次發作的患者如果不予干預，其1年內再發痛風的風險高達62%[7]。因此，預防痛風性關節炎復發的關鍵是持續保持血尿酸水平達標，讓沉積在組織中的尿酸鹽結晶溶解，進而減少對機體的損傷。適當的干預首次痛風性關節炎發作患者的尿酸水平，可能有助于減少再次發作的風險[8]。

目前，常規降尿酸藥因效益風險比較低，不建議使用于首次發作患者。從20世紀80年代開始，研究者就發現維生素C具有降尿酸和降低普通人群痛風發病率的作用。對于其他降尿酸藥物而言，維生素C便宜且長期適度服用無毒副作用。維生素C是一種常見的營養素補充劑[9]。早在20世紀80年代左右因為能預防感冒和腫瘤而廣受歡迎，且很多關于維生素C是否能預防腫瘤的臨床研究中發現其可以增加痛風患者尿酸的排泄，對正常人沒有類似作用[10]。但文獻[11]報道顯示，維生素C引起血尿酸水平下降并不是真正的促排泄所致，而是維生素C影響血液內環境引起尿酸值測試誤差所致。維生素C是強氧化劑，檢測尿酸的試劑牽涉到過氧化物酶催化的氧化還原反應，維生素C能消耗過氧化氫，還可將其產物紅色醌亞胺還原，使得尿酸測定結果偏低。隨著現代檢測技術的改良，常規劑量的維生素C不會對血尿酸測定產生干擾。2005年Huang等[12]率先研究口服維生素C對血尿酸水平的影響，將184例受試者隨機分為安慰劑組和實驗組（口服維生素C 500 mg/d），結果提示實驗組血尿酸水平平均改變為-0.5 mg/dL，而安慰劑組平均改變為-0.09 mg/dL，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。文獻[13]研究報道顯示，556名觀察對象維生素C平均劑量500 mg/d，口服維生素C組的血尿酸水平明顯低于對照組（平均下降水平為0.5 mg/dL，對照組血尿酸水平幾乎無下降）。

維生素C降低血尿酸水平的機制并未完全明確，還可能包括如下機制。維生素C能降低血尿酸水平主要是因為它能促進尿酸排泄[14]，這可能是它競爭性抑制近曲小管的陰離子轉運蛋白[15-16]，在近曲小管刷狀緣頂端，維生素C可能特異性結合尿酸鹽轉運蛋白1和鈉依賴性陰離子協同轉運蛋白SLC5A8/A12的尿酸重吸收位點[17]。維生素C還可能通過減少腎小球毛細血管缺血、擴張腎小球入球動脈從而增加腎小球濾過率，增加尿酸的排泄。另外，維生素C是一種強效抗氧化劑，它能減少自由基對細胞的破壞，從而減少尿酸的形成，降低24 h尿尿酸[18]。

痛風的發病機制十分復雜，是遺傳、環境、內分泌等多種因素相互作用的結果。高尿酸只是痛風發作的重要原因之一，還有其他誘發痛風發作的自身因素，可通過體檢發現常見的血液檢查指標異常，且部分患者即使通過控制飲食后，痛風仍出現復發現象。目前，人們發現在痛風性關節炎患者中，除了高尿酸血癥以外，還存在一系列相關生化指標的改變，包括高膽固醇血癥、肌酐、尿素氮等[19]。故測定血脂、肌酐、尿素氮等指標，有助于評估維生素C對痛風性關節炎復發的預防作用。本研究發現，觀察組治療后第6、9、12個月時血清BUA、TG、Scr含量均低于同時期的對照組（P<0.05），說明維生素C有助于降低痛風患者血脂、肌酐、尿素氮含量。另外，尿pH值可反映體內酸堿平衡情況和腎臟的調節功能，正常飲食條件下，尿液呈現弱酸性，痛風患者尿酸較高，尿液pH值比正常人低，這是因為尿酸在酸性血液中不容易溶解，故適當提高尿pH值可防止尿酸鹽在體內沉積，有促使尿酸的排泄。本研究發現，觀察組治療后第6、9、12個月時24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時期的對照組（P<0.05），且在1年的隨訪中復發率顯著降低。

綜上所述，維生素C有助于降低首次痛風性關節炎患者血尿酸及尿尿酸水平，降低痛風性關節炎的復發率、改善遠期預后。

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（收稿日期：2018-11-10） （本文編輯：張爽）