利培酮、氯氮平的血藥濃度對首發精神分裂癥患者心肌酶和心電圖的影響

劉磊 陳貽華 蔣廷云

【摘要】 目的：了解抗精神病藥物利培酮、氯氮平的血藥濃度對首發精神分裂癥患者心肌酶和心電圖的影響。方法：選取2012年3月-2013年1月于本院住院的精神分裂癥患者83例。按照治療方法不同將其分為利培酮組47例（口服利培酮片），氯氮平組36例（口服氯氮平片）。于治療第2、4、8周末及1、5年后分別監測患者的血藥濃度、心肌酶（CK、AST、CK-MB）及心電圖變化，并進行比較。結果：治療第2、4、8周末及1年后，兩組CK、CK-MB、AST均高于治療前（P<0.05）;治療5年后，兩組CK-MB與治療前比較差異均無統計學意義（P>0.05），但CK、AST均高于治療前（P<0.05）;治療第2、4、8周末及1年后、5年后，兩組心電圖的異常率均高于治療前（P<0.05），其中最常見的心電圖異常為竇性心動過速、竇性心動過緩、ST段改變，且氯氮平組比利培酮組更容易引起心電圖的異常。結論：利培酮和氯氮平均可以導致精神分裂癥患者心肌酶的升高，但是長期服用，隨著氯氮平和利培酮血藥濃度下降，CK-MB升高的比例會下降;服用利培酮和氯氮平后容易引起心電圖的異常，最常見的是心動過速、心動過緩、ST段改變，氯氮平比利培酮更容易引起心電圖的異常。

【關鍵詞】 利培酮; 氯氮平; 血藥濃度; 精神分裂癥; 心肌酶

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of blood concentration of Risperidone and Clozapine on myocardial enzymes and electrocardiogram in patients with first-episode schizophrenia.Method：A total of 83 schizophrenic patients hospitalized in our hospital from March 2012 to January 2013 were selected.According to different treatment methods，they were divided into Risperidone group（n=47，oral Risperidone Tablets）and Clozapine group（n=36，oral Clozapine Tablets）.The changes of serum drug concentration，myocardial enzymes（CK，AST，CK-MB）and electrocardiogram were monitored and compared at the 2nd，4th，8th weekend and 1，5 years after treatment.Result：At the 2nd，4th，8th weekend and 1 year after treatment，the CK，CK-MB and AST in two groups were higher than those of before treatment（P<0.05），after 5 years of treatment，the CK-MB in two groups were compared with before treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05），but the CK and AST were higher than those of before treatment（P<0.05）.At the 2nd，4th，8th weekend and 1，5 years after treatment，the abnormal rate in two groups were higher than those of before treatment（P<0.05），the most common electrocardiographic abnormalities were sinus tachycardia，sinus bradycardia，ST segment changes，and clozapine group was more likely to cause electrocardiographic abnormalities than risperidone group.Conclusion：Risperidone and Clozapine can lead to the increase of myocardial enzymes in schizophrenic patients on average，but with the decrease of blood concentration of Clozapine and Risperidone for a long time，the proportion of CK-MB increases will decrease，after taking Risperidone and Clozapine，it is easy to cause abnormal ECG，the most common ones are tachycardia，bradycardia，ST segment changes，and Clozapine is more likely to cause ECG than Risperidone.

【Key words】 Risperidone; Clozapine; Serum concentration; Schizophrenic; Myocardial enzymes

First-authors address：The First Peoples Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.009

精神分裂癥一種嚴重影響患者的身心健康的慢性疾病，大部分患者需要長期服用抗精神病藥物維持治療和康復，長期服用這些藥物會有各種不良反應，影響患者的生活質量和壽命，尤其對心血管及心臟方面常會造成嚴重后果，甚至會導致猝死[1]。目前大多數研究是關于短期內（12周內）服用抗精神病藥物對心臟的影響[2-3]，而長期服藥對心電圖及心肌酶雙重影響的相對研究較少。本文以心肌酶中肌酸激酶同工酶（CK-MB）正常的首發精神分裂癥患者為研究對象，評估抗精神病藥物利培酮和氯氮平對心肌酶和心電圖的短期影響，并對這部分患者進行隨訪研究，觀察長期（1、5年后）服用利培酮和氯氮平的心電圖及心肌酶的變化并監測血藥濃度，以了解長期服用利培酮和氯氮平對心臟的影響，從而為臨床治療提供科學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月-2013年1月于本院住院的精神分裂癥患者83例。（1）納入標準：首發精神分裂癥患者;年齡18～60歲;入院時檢查CK-MB正常;以單一抗精神病藥為主。（2）排除標準：嚴重的軀體疾病及藥物依賴者、嚴重器質性疾病、妊娠期和哺乳期、藥物過敏者;住院期間患者如果出現感染癥狀、心肌疾病等影響心臟的情況則視為自動脫落。按照治療方法不同將其分為利培酮組47例，氯氮平組36例。患者或其代理人均簽訂知情同意書，本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 （1）利培酮組給予利培酮片（商品名：維思通，生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010310）口服2～6 mg/d，分兩次服用。（2）氯氮平組給予氯氮平片（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022963）口服150～450 mg/d，分兩次服用。兩組均單一用藥，治療期間禁用其他抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗躁狂藥物及電休克治療，若合并使用上述藥物則退出研究，必要時可適當給予苯二氮卓類藥物等藥物對癥處理。

1.2.2 血藥濃度及心肌酶的檢測 患者均于入組時及治療第2周末、第4周末、第8周末、1年后、5年后留取血液標本。血樣采集均于清晨7時抽取空腹時靜脈血，抽血誤差時間為3 d。使用安捷倫高壓液相色譜分析儀1200型測定血藥濃度，使用日立全自動生化分析儀7020型測定草轉氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。比較兩組治療前后的心肌酶指標。

1.2.3 心電圖的檢測 患者均于入組時及治療第2周末、第4周末、第8周末、1年后、5年后完成心電圖檢測，誤差時間為1周。使用上海光電公司生產的6511E型號心電圖機，記錄心電圖的異常情況，比較兩組治療前后的心電圖異常率。

1.3 統計學處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 利培酮組男29例，女18例;年齡18～56歲，平均（32.0±7.6）歲;平均病程（8.1±4.5）年。氯氮平組男22例，女14例;年齡17～52歲，平均（35.0±11.6）歲;平均病程（7.3±2.6）年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后心肌酶各指標比較 隨著治療時間的增加，血藥濃度逐漸增加，但治療5年后血藥濃度較治療1年后下降;治療第2、4、8周末及1年后，兩組CK、CK-MB、AST均高于治療前（P<0.05）;治療5年后，兩組CK-MB與治療前比較差異均無統計學意義（P>0.05），但CK、AST均高于治療前（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后心電圖異常率比較 治療第2、4、8周末及1、5年后，利培酮組心電圖的異常率均高于治療前（字2=3.86、7.58、10.69、13.62、14.80，P<0.05），氯氮平組心電圖的異常率均高于治療前（字2=4.61、12.12、11.07、21.86、20.50，P<0.05），其中最常見的心電圖異常為竇性心動過速、竇性心動過緩、ST段改變，且氯氮平組比利培酮組更容易引起心電圖的異常，見表2。

3 討論

服用抗精神病藥物會對精神分裂癥患者的各個系統產生不同程度的影響，尤其是心臟方面的影響更為明顯，不同抗精神病藥物使用時間，服用的劑量等均會對患者的心臟產生的不同程度的毒副作用[4]。目前臨床上評估患者心臟的不良反應主要是依據患者的主訴、心電圖的變化及心肌酶的指標。因此探索比較抗精神病藥物與心電圖、心肌酶的相關性有利于臨床安全性治療，降低患者的心血管疾病的發生率和死亡率。目前臨床上對抗精神病藥物引起的心臟副反應有了較多的報道，主要集中在氯氮平、氯丙嗪等藥物的短期影響[5-6]，長期服藥對心電圖及心肌酶雙重影響的相對研究較少。

本文以心肌酶CK-MB正常的首發精神分裂癥患者為研究對象，比較長期使用利培酮、氯氮平對精神分裂癥患者心電圖和心肌酶的雙重影響。本研究顯示，治療第2、4、8周末及1、5年后，利培酮組心電圖的異常率分別為12.77%、20.00%、25.58%、30.77%、33.33%，氯氮平組心電圖的異常率分別為23.53%、40.63%、38.71%、58.62%、58.33%，兩組心電圖的異常率均高于治療前（P<0.05），結果提示，長期服用利培酮、氯氮平均可致心電圖異常，隨著治療的進展，心電圖異常的比例會越來越高，這與王佩青等[7]研究結果相一致。兩組藥物所致各類心電圖異常中最常見為竇性心動過速、竇性心動過緩、ST段改變，且氯氮平組比利培酮組更容易引起心電圖的異常，與文獻[8-10]的研究結果相仿，但又不盡一致，本研究發現竇性心動過速最常見，可能與患者長期住院有關，這與張瑞林等[11]研究的對象為榮軍醫院長期住院性質相似，結果也大體一致，也可能與藥物所致的抗膽堿能作用有關，能夠抑制迷走神經的興奮性，使交感神經功能亢進，從而使心率加快，心肌耗氧量增多，最終導致T波改變[12-13]。本研究還發現氯氮平引起心電圖異常比例比利培酮要高，這可能與氯氮平有極強的抗膽堿作用有關，從而使竇性心動過速、竇性心動過緩、ST段改變發生的比率明顯升高[8]。

心肌酶檢測臨床上一般用于監測患者的心肌功能狀態，是心肌梗死早期診斷和監測的主要指標[14]。急性心肌梗死時，CK-MB活性可明顯增高。目前國內很多研究發現，精神分裂癥患者服用抗精神病藥物之后引起心肌酶升高[15-17]。本研究結果也顯示，服藥后，隨著兩組血藥濃度的升高，心肌酶CK、CK-MB、AST均有不同程度的升高，治療第2、4、8周末及1年后，兩組CK、CK-MB、AST均高于治療前（P<0.05）。結果說明利培酮和氯氮平均可以導致精神分裂癥患者心肌酶的升高，當利培酮和和氯氮平血藥濃度趨于穩定之后，心肌酶的變化不明顯[2]。本研究對上述患者進行了長期的隨訪研究，來探討長期服用利培酮和氯氮平對心肌酶的影響，結果顯示，治療5年后，兩組CK-MB與治療前比較差異均無統計學意義（P>0.05），但CK、AST均高于治療前（P<0.05）。提示服藥5年后利培酮和氯氮平對心肌酶的影響相對較小，這與既往研究有一定差距，可能與本研究中的患者多為長期住院、病程較長有關，而且很多患者經過長時間的治療之后處于維持期階段，藥物會逐步減量，血藥濃度下降，對心肌酶的影響下降，也可能由于藥物引發心肌酶異常多發生在治療早期，血藥濃度趨于穩定之后，患者機體已經適應藥物的變化，心肌酶的變化不明顯。

綜上所述，利培酮對心臟的毒副作用較氯氮平發生的比例偏低。因此臨床醫護人員必須加強對心臟危險性的評估，仔細觀察患者的心肌酶與心電圖變化，以減少心臟不良事件，進一步降低因心血管疾病引起死亡的風險。

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（收稿日期：2018-07-27） （本文編輯：董悅）