阿瑞匹坦對(duì)于改善Ⅲ~Ⅳ期顱內(nèi)膠質(zhì)瘤患者CINV的研究

吳剛 袁華兵

摘要：目的? 探討阿瑞匹坦對(duì)于膠質(zhì)瘤患者化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐方面的臨床療效。方法? 選取2016年1月～2018年12月天門市第一人民醫(yī)院診斷的73例Ⅲ～Ⅳ期膠質(zhì)瘤患者作為研究對(duì)象，分析阿瑞匹坦對(duì)于早期階段及晚期階段惡心、嘔吐的改善情況。結(jié)果? 阿瑞匹坦組患者CINV完全緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;早期階段阿瑞匹坦組患者CINV完全緩解率低于對(duì)照組，無(wú)惡心發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者無(wú)嚴(yán)重惡心，無(wú)嘔吐，無(wú)嚴(yán)重嘔吐的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;晚期階段，阿瑞匹坦組患者CINV完全緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者無(wú)惡心，無(wú)嚴(yán)重惡心，無(wú)嘔吐，無(wú)嚴(yán)重嘔吐的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 阿瑞匹坦可減少膠質(zhì)瘤CINV患者化療引起的嘔吐，且耐受良好。

關(guān)鍵詞：阿瑞匹坦;膠質(zhì)瘤;惡心;嘔吐

中圖分類號(hào)：R739.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.024

文章編號(hào)：1006-1959（2019）13-0087-04

Abstract：Objective? To investigate the clinical efficacy of aprepitant in chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with glioma. Methods? 73 patients with stage III～I(xiàn)V glioma diagnosed by the First People's Hospital of Tianmen City from January 2016 to December 2018 were selected as subjects to analyze the improvement of aprepitant in early and late stages of nausea and vomiting.Results? The complete remission rate of CINV in the aprepitant group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. In the early stage， the complete remission rate of CINV was lower in the aprepitant group than in the control group， and the incidence of no nausea was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no serious nausea， no vomiting， no serious vomiting，the difference was not statistically significant （P>0.05）. In the late stage， aprepitant group the complete remission rate of CINV was significantly higher than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no nausea， no serious nausea， no vomiting， no serious vomiting，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Aprepitant can reduce vomiting caused by chemotherapy in patients with glioma CINV and is well tolerated.

Key words：Aprepitant;Glioma;Nausea;Vomiting

化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐（hemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療藥物常見的不良反應(yīng)之一，強(qiáng)致吐藥物可以引起大約90%的患者發(fā)生CINV，比如順鉑;中度致吐藥物可以引起大約30%～90%的患者發(fā)生CINV，比如替莫唑胺。嚴(yán)重的CINV可能會(huì)導(dǎo)致患者食欲減退，脫水，電解質(zhì)紊亂等，甚至可能會(huì)使患者抗腫瘤治療中斷。CINV的發(fā)生受多種因素的干擾，包括化療藥物的特殊性，劑量，方案，給藥途徑以及患者的個(gè)體差異等因素[1，2]。早期階段的CINV發(fā)生在治療周期的24 h內(nèi)，晚期階段的CINV發(fā)生在治療周期的第2～5 天。替莫唑胺引起CINV可能會(huì)發(fā)生在治療周期中連續(xù)用藥的5 d中，甚至在末劑治療結(jié)束后，惡心、嘔吐風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)持續(xù)2 d。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松曾是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，但是部分患者治療失敗。因此，加用NK1受體拮抗劑或H2受體拮抗劑或勞拉西泮等藥物可能成為預(yù)防CINV的必要性。本研究對(duì)阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防替莫唑胺引起的惡心、嘔吐的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2016年1月～2018年12月在天門市第一人民醫(yī)院診斷為Ⅲ～Ⅳ期的膠質(zhì)瘤，且需接受替莫唑胺或替莫唑胺聯(lián)合放療的患者73例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲;②組織學(xué)證實(shí)的Ⅲ～Ⅳ期膠質(zhì)瘤患者;③初次接受替莫唑胺治療; ④KPS評(píng)分≥60分;⑤血常規(guī)及肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受替莫唑胺治療前的24 h內(nèi)發(fā)生嘔吐的患者;②開始治療前存在血細(xì)胞減少的患者;③激素、托烷司瓊應(yīng)用禁忌患者;④正在服用阿片類藥物的患者。所有患者隨機(jī)分入阿瑞匹坦組（38例）和對(duì)照組（35例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者知情同意并簽署同意書。

1.2研究方法? 阿瑞匹坦組的預(yù)防性止吐方案：阿瑞匹坦（生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130184;規(guī)格：125 mg），第1天化療前1 h口服125 mg，第2、3天清晨口服80 mg;托烷司瓊（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：H20061193;規(guī)格：5mg），第1天化療前30 min 5 mg靜脈注射;地塞米松（生產(chǎn)廠家：天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：H42020020;規(guī)格：2 mg），第1天化療前30 min 口服6 mg，第2～4天清晨口服3.75 mg;對(duì)照組預(yù)防性止吐方案采用托烷司瓊+地塞米松（劑量同阿瑞匹坦組）。所有患者同步放療期替莫唑胺（生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040636;規(guī)格：5mg）每日劑量按75 mg/m2進(jìn)行計(jì)算，輔助治療期每日劑量按150 mg/m2進(jìn)行計(jì)算。

1.3療效評(píng)價(jià)? 所有患者需記錄惡心、嘔吐的發(fā)生情況，并根據(jù)常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTC-AE 3.0版）進(jìn)行分級(jí)。①惡心分級(jí)，0 級(jí)：無(wú)惡心;Ⅰ級(jí)：食欲下降，不伴進(jìn)食習(xí)慣改變;Ⅱ級(jí)：經(jīng)口攝食減少不伴明顯體重下降、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良，靜脈補(bǔ)液≤ 24 h;Ⅲ級(jí)：經(jīng)口攝食能量和水分不足，需靜脈補(bǔ)液、鼻飼或TPN≥24 h;Ⅳ級(jí)：出現(xiàn)危及生命的后果;Ⅴ級(jí)：死亡。②嘔吐分級(jí)，0 級(jí)：24 h 內(nèi)無(wú)嘔吐;Ⅰ級(jí)：24 h 內(nèi)嘔吐1 次;Ⅱ級(jí)：24 h 內(nèi)嘔吐2～5 次，需靜脈補(bǔ)液;Ⅲ級(jí)：24 h 嘔吐6 次以上，靜脈補(bǔ)液、鼻飼或TPN≥24 h;Ⅳ級(jí)：出現(xiàn)危及生命的后果;Ⅴ級(jí)：死亡。

1.4觀察指標(biāo)? 通過(guò)每日查房觀察和記錄化療5 d內(nèi)患者每天嘔吐情況，出現(xiàn)的不良反應(yīng)?；熣T發(fā)的嘔吐可分為急性期和延遲期。主要研究終點(diǎn)是整個(gè)治療過(guò)程中的CINV完全緩解率（CR）。完全緩解定義為化療后沒有嘔吐和需解救治療的干嘔。次要研究終點(diǎn)為治療早期（≤1d）和晚期（≥2～5 d）階段，急性期嘔吐為早期階段，是指化療24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐;延遲性嘔吐為晚期階段，是指化療 24 h后出現(xiàn)的嘔吐。嘔吐的緩解率及無(wú)惡心發(fā)生率及無(wú)嚴(yán)重惡心發(fā)生率，無(wú)嘔吐發(fā)生率，無(wú)嚴(yán)重嘔吐發(fā)生率，無(wú)食欲下降及嚴(yán)重食欲下降發(fā)生率;次要研究終點(diǎn)亦包括兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（便秘，腹脹，感染等）之間的差異性。完全緩解定義為無(wú)惡心、嘔吐且未予以挽救性止吐治療。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 應(yīng)用 SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用？字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況? 研究最終納入73例患者，其中阿瑞匹坦組38例，對(duì)照組35例，患者基線特征見表1。阿瑞匹坦組和對(duì)照組患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、腫瘤分級(jí)、手術(shù)切除程度等情況基本一致（P>0.05）。

2.2臨床有效性

2.2.1主要研究終點(diǎn)? 阿瑞匹坦組有33例患者CINV完全緩解，CR率為86.84%，對(duì)照組有23例患者CINV完全緩解，CR率為65.71%;阿瑞匹坦組患者CR率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=4.55，P=0.03）。

2.2.2次要研究終點(diǎn)? ?治療早期階段，阿瑞匹坦組CR率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P<0.05）;治療晚期階段，阿瑞匹坦組CR率較對(duì)照組升高（？字2=4.55，P=0.03）。治療早期階段，阿瑞匹坦組無(wú)惡心、無(wú)食欲下降的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。晚期階段，阿瑞匹坦組無(wú)惡心、無(wú)食欲下降發(fā)生率略低于對(duì)照組（？字2=4.55，P=0.03），見表2。

2.3安全性? ?阿瑞匹坦組有8例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，包括3例腹脹，3例便秘，2例血糖升高，不良反應(yīng)發(fā)生率21.05%，對(duì)照組有4例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，包括2例精神癥狀，1例便秘，1例心律失常，不良反應(yīng)發(fā)生率11.43%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別（？字2=1.23，P=0.27）。

3討論

腫瘤的化療、靶向治療或放療等均可引起腫瘤患者的惡心嘔吐[3-6]，且不可避免地會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生進(jìn)一步的影響，包括食欲抑制、電解質(zhì)紊亂甚至使患者拒絕治療或恐懼治療。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松曾是標(biāo)準(zhǔn)的止吐方案。大約25%～50%的患者會(huì)在治療的早期或晚期階段對(duì)該止吐方案發(fā)生耐受，從而使得止吐治療失敗。P物質(zhì)為神經(jīng)肽酶家族的一種多肽，作用于NK1受體，分布在胃腸道的迷走傳入神經(jīng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與控制嘔吐反射。阿瑞匹坦是較強(qiáng)的NK1受體拮抗劑，可以通過(guò)該血腦屏障，并且作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NK1受體，而對(duì)NK2與NK3的親和力弱，以及對(duì)5-HT3受體，多巴胺受體或糖皮質(zhì)激素的受體的親和力均弱，從而發(fā)揮拮抗P物質(zhì)的作用。阿瑞匹坦可有效預(yù)防化療患者惡心、嘔吐的發(fā)生，且目前已受到國(guó)際CINV相關(guān)止吐指南的推薦[7]。本研究主要對(duì)阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防替莫唑胺引起的惡心、嘔吐的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

研究表明，阿瑞匹坦可以有效地預(yù)防順鉑，卡鉑，紫杉醇等化療藥物引起的惡心嘔吐的發(fā)生[3，4]。Takahashi T等[8]學(xué)者研究了阿瑞匹坦對(duì)于接受順鉑化療患者的止吐效果，該研究發(fā)現(xiàn)患者的晚期階段5HT-3止吐治療耐受的時(shí)候，阿瑞匹坦可以獲得較好的臨床療效，且無(wú)論是在阿瑞匹坦40/25 mg治療組還是125/80 mg治療組，總反應(yīng)率均較對(duì)照組顯著升高。與對(duì)照組相比，阿瑞匹坦組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重性，無(wú)顯著性差異，說(shuō)明耐受良好;且基于這些結(jié)果，認(rèn)為阿瑞匹坦推薦給藥劑量應(yīng)為125/80 mg，即第1天 125 mg，第2～5 天 80 mg。而一項(xiàng)有關(guān)彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤患者接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案時(shí)，在昂丹司瓊與地塞米松基礎(chǔ)上使用125/80 mg的阿瑞匹坦（第1天 125 mg，第2～3天 80 mg）可以明顯升高患者CINV的完全緩解率[9]。5-HT3受體拮抗劑與地塞米松基礎(chǔ)上聯(lián)合用阿瑞匹坦（第1天 125 mg，第2～3天 80 mg）在其他研究中亦得到了有力的證明[10-13]。

替莫唑胺為用于惡性膠質(zhì)瘤患者的化療藥物，其對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用[14，15]，但其常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐[16]。本研究評(píng)價(jià)了阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松的止吐方案與托烷司瓊+地塞米松對(duì)于使用替莫唑胺患者的CINV的緩解情況，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合方案有較高的緩解率。本研究觀察到替莫唑胺治療不僅存在較高的化療相關(guān)性惡心、嘔吐;在晚期階段存在較高的中度/嚴(yán)重惡心以及嚴(yán)重食欲抑制。但阿瑞匹坦組不良反應(yīng)率更低，完全緩解率更高。在臨床使用過(guò)程中，需要注意抗腫瘤藥物與阿瑞匹坦通過(guò)CYP3A4產(chǎn)生的藥物相互作用可能，比如兩個(gè)較明顯的藥物相互作用是巴比妥類藥物可能會(huì)降低阿瑞匹坦的血藥濃度水平，以及阿瑞匹坦可能會(huì)誘導(dǎo)雌激素的代謝，如果在月經(jīng)周期內(nèi)使用可能會(huì)影響避孕的效果。在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)阿瑞匹坦的上述相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，阿瑞匹坦對(duì)膠質(zhì)瘤患者CINV的發(fā)生具有顯著改善作用，且耐受良好。

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收稿日期：2019-4-24;修回日期：2019-5-21

編輯/肖婷婷