輕度行為損害的研究

肖辛怡 嚴玉寧 魏文石

摘要：精神癥狀對認知下降的出現(xiàn)及進展具有警示作用，近年來對輕度行為損害（MBI）狀態(tài)愈加重視，為已有精神行為癥狀，而尚無明顯認知損害這一特殊階段提供了落腳點，其預(yù)測進展為癡呆的效能甚至高于海馬萎縮等生物標志物。本文簡述了MBI概念的產(chǎn)生，闡釋了定義及診斷標準，總結(jié)回顧截至目前的相關(guān)研究，旨在明確其有效性及便捷性，同時介紹了其配套的評估量表。應(yīng)用MBI這一診斷，可以在神經(jīng)退行性疾病前驅(qū)期、亞臨床期對精神癥狀進行評定，再者可以形成一個廣泛認可的概念性術(shù)語，給疾病分類學、流行病學、神經(jīng)生物學研究和癡呆的治療、預(yù)防提供了很大的便捷。

關(guān)鍵詞：輕度行為損害;癡呆;輕度認知障礙;精神行為癥狀

中圖分類號：R749.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.015

文章編號：1006-1959（2019）13-0049-03

Abstract：Psychiatric symptoms have a warning effect on the emergence and progression of cognitive decline. In recent years， more attention has been paid to the state of mild behavioral impairment （MBI）， which provides a special stage of mental behavioral symptoms without significant cognitive impairment. At the footing， its predictive progress to dementia is even higher than biomarkers such as hippocampal atrophy. This article briefly describes the emergence of the MBI concept， explains the definitions and diagnostic criteria， summarizes the relevant research to date， aims to clarify its effectiveness and convenience， and introduces its supporting assessment scale. With the diagnosis of MBI， mental symptoms can be assessed in the prodromal and subclinical stages of neurodegenerative diseases， and a widely accepted conceptual term can be formed for disease taxonomy， epidemiology， neurobiology research， the treatment and prevention of dementia， all of them has provides great convenience.

Key words：Mild behavioral impairment;Dementia;Mild cognitive impairment;Mental behavioral symptoms

癡呆作為一個嚴重的全球性問題影響著個人健康與公共衛(wèi)生，無論從個體還是社會角度出發(fā)，早期識別其前驅(qū)癥狀及臨床表現(xiàn)都將有極大地獲益[1]。目前阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等神經(jīng)退行性病所致的癡呆尚無的有效治療手段，識別罹患癡呆的高危人群就顯得尤為重要，1999年P(guān)etersen等人提出了輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）的概念用于描述AD前驅(qū)期的進行性記憶力減退，現(xiàn)今MCI這一術(shù)語已經(jīng)被廣泛使用[2]。除了認知癥狀，精神行為癥狀也可見于認知障礙的各個時期，除了癡呆的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），甚至可能發(fā)生在認知障礙較輕或尚未出現(xiàn)時，即輕度行為損害（mild behavioral impairment，MBI），可以為癡呆的診斷提供一個更早開始隨訪的時間節(jié)點[3]。本文結(jié)合近年來的最新研究及進展，對MBI的概念、診斷標準，MBI與認知損害的關(guān)系，其專用評估量表等內(nèi)容進行綜述。

1 MBI的概念及診斷標準

2008年Taragano FE等建議使用MBI這一概念來指代晚期出現(xiàn)的以精神、行為癥狀為主，而沒有嚴重認知癥狀的一種綜合征[4]。MBI的概念漸漸為臨床醫(yī)生及研究人員所廣泛使用，2016國際阿爾茨海默癥研究及治療協(xié)會（International Society to Alzheimer's Research and Treatment，ISTAART）評估后得出結(jié)論，晚發(fā)的精神癥狀提示出現(xiàn)認知損害及癡呆的風險增加，遂提出了MBI的診斷標準[5]。MBI旨在描述那些需要引起注意，可能與認知損害或癡呆相關(guān)，晚發(fā)、持續(xù)的神經(jīng)、精神癥狀。MBI的癥狀可以分為輕、中、重度，并主要可歸為動機缺乏、情緒不穩(wěn)定、沖動控制障礙、社交不適切性和感知或思想異常共五個方面。根據(jù)定義，MBI的患者尚不能診斷癡呆且已除外精神疾病的診斷。

2 MBI與認知損害的關(guān)系

癡呆患者非認知相關(guān)的行為和精神癥狀非常常見，包括與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的心境障礙、感知障礙、行為障礙。癡呆伴有精神癥狀提示預(yù)后較差，這體現(xiàn)在照料者負擔重，功能損害大，更需要住院治療，生活質(zhì)量糟糕，終末期縮短[6，7]。同時組織功能方面的研究也發(fā)現(xiàn)，有精神癥狀的癡呆患者的腦組織代謝逐年下降可能更快[8]。而早在癡呆的前驅(qū)期或MCI時期，部分患者已出現(xiàn)了MBI，一項大規(guī)模的MCI患者的臨床研究中顯示，59%的納入患者有精神癥狀，相較于沒有此類癥狀的患者，他們的總體、認知和功能的評估結(jié)果都更差[9]。2019年的一項對2858例精神科門診患者的回顧性研究中，MBI的構(gòu)成比為3.5%，癡呆的發(fā)生率為30.7/（1000人·年），其危害比高于其他精神疾患（HR：8.08，95%CI：4.34～15.03，P<0.001）[10]。另一項為期多年的縱向研究進一步證實MCI合并MBI的患者向癡呆的轉(zhuǎn)化率更高。美國國家阿爾茨海默癥合作中心（National Alzheimer's Coordination Center，NACC）的一項分析數(shù)據(jù)顯示，合并MBI的MCI患者進展成為癡呆的年轉(zhuǎn)化率為25%[11]，高于單純MCI者。另一項美國猶他州卡什縣的人口基礎(chǔ)研究也得到了相似的結(jié)論，即使輕度的精神癥狀也是認知損害向各種原因引起的癡呆轉(zhuǎn)化的危險因素[12]。

張貴麗等[13]對MCI患者86例以及認知正常對照40例進行神經(jīng)心理學測試，這一研究中MCI患者的精神癥狀前三位為抑郁、淡漠及焦慮癥狀，抑郁患病率最高（59.3%），其次為淡漠（56.9%），焦慮（50%），此外統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，MCI亞型的認知損壞特點及精神行為癥狀特征存在差異，可以幫助MCI病因分型及預(yù)后。值得注意的是2010年一項中國香港的研究，對321名MCI的60歲及以上老年人進行2年時間的認知及多項精神癥狀的隨訪，發(fā)現(xiàn)有抑郁癥狀是MCI進展為癡呆的危險因素（OR=2.40，95%CI：1.05～5.46，P=0.04）[14]。

在認知正常的人群的研究中，有證據(jù)提示精神癥狀可以預(yù)測認知減退。Mayo診所衰老研究（Mayo Clinic Study of Aging）也強調(diào)了認知正常70歲以上老年人中關(guān)注MBI狀態(tài)的重要性。MBI老年人相較普通老年人發(fā)展為MCI的風險更高，主要關(guān)注的癥狀有激越（HR=3.06，95%CI：1.89～4.93），淡漠（HR=2.26， 95%CI：1.49～3.41），焦慮（HR=1.87，95%CI：1.28～2.73），易激惹（HR=1.84，95%CI：1.31～2.58），抑郁（HR=1.63，95%CI：1.23～2.16）[15]。而根據(jù)同樣來自Mayo診所的研究，磁共振檢查顯示的海馬萎縮可以作為預(yù)測MCI出現(xiàn)的生物標志物，其風險率（Hazard rate，HR）僅為1.8（95%CI：1.4～2.20），低于上述精神癥狀中的前四項，進一步肯定了MBI預(yù)測癡呆的效能[16]，證實MBI能早MCI預(yù)測神經(jīng)退行性病的研究還有很多。Donovan NJ等[17]在馬塞諸塞州阿爾茨海默癥研究中心進行的縱向隊列研究，根據(jù)559例主觀認知功能下降或MCI的患者的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁、易激惹、激越的癥狀越重，在各組人群中均提示疾病進展更快，故神經(jīng)精神癥狀更有助于早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)AD，甚至早于MCI的出現(xiàn)。Banks SJ等[18]經(jīng)過對阿爾茨海默病研究協(xié)作組織（Alzheimer's Disease Cooperative Study，ADCS）的預(yù)防計劃中644例認知正常的老年人4年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)存在焦慮、抑郁癥狀的隨訪者更有可能進展成為CDR≥0.5。即便沒有認知下降，一旦較早出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀，就意味著需要長期密切隨訪認知的變化。Master MC等[19]分析了來自NACC的2416名認知正常成人50年以上的隨訪信息，MBI的老年人隨訪中由CDR=0向CDR>0轉(zhuǎn)化明顯早于無精神癥狀者。他們觀察到阿爾茨海默癥的最早的非認知癥狀為易怒、抑郁和夜間行為改變，此后還會出現(xiàn)焦慮、飲食習慣改變，易激惹和淡漠等。采用MBI這一診斷，2018年Sheikh F等[20]發(fā)表了一項同樣基于記憶門診的研究，納入的282例就診者中，高達81.5%的患者出現(xiàn)過精神行為癥狀群（neuropsychiatric syndrome，NPS），這些癥狀帶來了一般患者3.5倍的照料者負擔，進一步說明了識別認知下降甚至正常老年人神經(jīng)精神癥狀的必要性及進行干預(yù)的迫切性。

而來自中國的認知正常者的研究多為橫斷面研究或流行病學調(diào)查，尚無進行長期認知隨訪的研究。

3 MBI的病理基礎(chǔ)

腦干、下丘腦等區(qū)域，較之皮層更早出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle， NFT）。病理Braak分級根據(jù)神經(jīng)纖維變性順序分為Ⅰ～Ⅵ階段，BraakⅠ和Ⅱ為內(nèi)嗅區(qū)階段，BraakⅢ和Ⅳ為邊緣區(qū)階段，BraakⅤ和Ⅵ為新皮層階段。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認知下降在病理損害進展至在BraakⅤ～Ⅵ出現(xiàn)，而激越、焦慮、抑郁、飲食改變、睡眠障礙的患者的神經(jīng)纖維變性僅為BraakⅠ～Ⅱ[21]。具體來看，去甲腎上腺素失調(diào)導致的藍斑處的NFT可能使患者有激越的表現(xiàn)。抑郁癥狀出現(xiàn)后期病理發(fā)現(xiàn)眶額葉皮層的淀粉樣斑塊及NFT，但是早期僅有藍斑和背縫神經(jīng)核處NFT所致的神經(jīng)元異常。所謂的“焦慮細胞”則位于海馬CA1，此處的病理改變?yōu)锽raakⅡ[22]。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、外側(cè)核及藍斑各自與饑餓、攝食相關(guān)，此類BraakⅠ～Ⅱ的病理改變引起食欲異常，可能為AD的早期癥狀。許多癡呆患者睡眠障礙先于認知損害，可能為藍斑核、背縫神經(jīng)核以及結(jié)節(jié)乳頭體核NFT導致。

4 MBI的評價量表

在MBI這一術(shù)語出現(xiàn)之前，NPS的診斷和篩查過去很少獨立進行，一般面對癡呆患者尤其是當患者住院時才會注意到其NPS，往往是借由旨在診斷其他精神疾病的測試完成的。全球來看，其中醫(yī)師及研究人員最常使用的量表是神經(jīng)精神問卷（Neuropsychiatric Inventory Questionnaire，NPI-Q）或NPI（Neuropsychiatric Inventory）。還有臨床研究中使用阿爾茨海默病行為病理學量表（Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease，BEHAVE-AD），Cohen Mansfield激越量表（Cohen Mansfield Agitation Inventory，CMAI），以及神經(jīng)行為評分量表（Neurobehavioral Rating Scale）。中國的臨床醫(yī)生較多使用NPI，由北京大學精神衛(wèi)生研究所漢化。這些量表通常更多關(guān)注癡呆相關(guān)的問題，而對在具有良好社會行為能力人群并不適用，例如：閑逛，無目的行為，害怕獨處，踢蹬，撕咬，強握，搔刮，漫游，坐立不安，踱步，拒絕照料等。2016年ISTAART定義了MBI且制定了診斷標準，隨后又制作了輕度行為損害檢查表（Mild behavioral Impairment Checklist，MBI-C）[23]，包括5個領(lǐng)域共計34項問題，由家人或知情者回答超過6個月以上的癥狀。目前使用該檢查表的研究尚少，信效度及評分的cut-off值還需進一步探討。

5總結(jié)

MBI概念的確立，首先可以在神經(jīng)退行性疾病亞臨床期、前驅(qū)期對精神癥狀進行評定，再者可以形成一個廣泛認可的概念性術(shù)語以服務(wù)疾病分類學、流行病學、神經(jīng)生物學研究和癡呆的治療、預(yù)防等。這一概念的確立及將神經(jīng)精神癥狀列入癡呆的核心診斷的舉動體現(xiàn)了目前神經(jīng)退行性病變及癡呆研究領(lǐng)域?qū)窠】档挠又匾暋Ｄ壳胺从持袊鳰BI現(xiàn)狀及神經(jīng)精神癥狀的評估、研究相對缺乏，仍有相對廣闊的補充空間。

參考文獻：

[1]Livingston G，Sommerlad A，Orgeta V，et al.Dementia prevention，intervention，and care[J].Lancet，2017，390（10113）：2673-2734.

[2]Alzheimer's Association.2018 Alzheimer's disease facts and figures[J].Alzheimers Dement，2018，14（3）：367-429.

[3]Ismail Z，Elbayoumi H，F(xiàn)ischer CE，et al.Prevalence of Depression in Patients With Mild Cognitive Impairment：A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Psychiatry，2017，74（1）：58-67.

[4]Taragano FE，Allegri RF，Lyketsos C.Mild behavioral impairment：A prodromal stage of dementia[J].Dement Neuropsychol，2008，2（4）：256-260.

[5]Ismail Z，Smith EE，Geda Y，et al.Neuropsychiatric symptoms as early manifestations of emergent dementia：Provisional diagnostic criteria for mild behavioralimpairment[J].Alzheimers Dement，2016，12（2）：195-202.

[6]Lou Q，Liu S，Huo YR，et al.Comprehensive analysis of patient and caregiver predictors for caregiver burden，anxiety and depression in Alzheimer's disease[J].J Clin Nurs，2015，24（17-18）：2668-2678.

[7]Peters ME，Schwartz S，Han D，et al.Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer's Dementia and Death：The Cache County Dementia Progression Study[J].Am J Psychiat，2015，172（5）：460-465.

[8]Ng KP，Pascoal TA，Mathotaarachchi S，et al.Neuropsychiatric symptoms predict hypometabolism in preclinical Alzheimer disease[J].Neurology，2017，88（19）：1814-1821.

[9]Feldman H，Scheltens P，Scarpini E，et al.Behavioral symptoms in mild cognitive impairment[J].Neurology，2004，62（7）：1199-1201.

[10]Matsuoka T，Ismail Z，Narumoto J.Prevalence of Mild Behavioral Impairment and Risk of Dementia in a Psychiatric Outpatient Clinic[J].J Alzheimers Dis，2019.

[11]Rosenberg PB，Mielke MM，Appleby BS，et al.The Association of Neuropsychiatric Symptoms in MCI with Incident Dementia and Alzheimer Disease[J].Am J Geriat Psychiat，2013，21（7）：685-695.

[12]Peters ME，Rosenberg PB，Steinberg M，et al.Neuropsychiatric Symptoms as Risk Factors for Progression From CIND to Dementia：The Cache County Study[J].Am J Geriat Psychiat，2013，21（11）：1116-1124.

[13]張貴麗，劉帥，任志宏，等.不同類型輕度認知障礙的認知損害及精神行為癥狀的比較分析研究[J].中風與神經(jīng)疾病雜志，2015，32（3）：214-219.

[14]Chan WC，Lam LC，Tam CW，et al.Neuropsychiatric symptoms are associated with increased risks of progression to dementia：a 2-year prospective study of 321 Chinese older persons with mild cognitive impairment[J].Age Ageing，2011，40（1）：30-35.

[15]Geda YE，Roberts RO，Mielke MM，et al.Baseline Neuropsychiatric Symptoms and the Risk of Incident Mild Cognitive Impairment：A Population-Based Study[J].Am J Psychiat，2014，171（5）：572-581.

[16]Kantarci K，Weigand SD，Przybelski SA，et al.MRI and MRS predictors of mild cognitive impairment in a population-based sample[J].Neurology，2013，81（2）：126-133.

[17]Donovan NJ，Amariglio RE，Zoller AS，et al.Subjective Cognitive Concerns and Neuropsychiatric Predictors of Progression to the Early Clinical Stages of Alzheimer Disease[J].Am J Geriat Psychiat，2014，22（12）：1642-1651.

[18]Banks SJ，Raman R，He F，et al.The Alzheimer's Disease Cooperative Study Prevention Instrument Project：Longitudinal Outcome of Behavioral Measures as Predictors of Cognitive Decline[J].DementGeriatrCogn Disord，2014，4（3）：509-516.

[19]Masters MC，Morris JC，Roe CM."Noncognitive"symptoms of early Alzheimer disease A longitudinal analysis[J].Neurology，2015，84（6）：617-622.

[20]Sheikh F，Ismail Z，Mortby ME，et al.Prevalence of mild behavioral impairment in mild cognitive impairment and subjective cognitive decline，and its association with caregiver burden[J].Int Psychogeriatr，2018，30（2）：233-244.

[21]Ehrenberg AJ，Suemoto CK，F(xiàn)ranca RE，et al.Neuropathologic Correlates of Psychiatric Symptoms in Alzheimer's Disease[J].J Alzheimers Dis，2018，66（1）：115-126.

[22]Jimenez JC，Su K，Goldberg AR，et al.Anxiety Cells in a Hippocampal-Hypothalamic Circuit[J].Neuron，2018，97（3）：670-683.

[23]Ismail Z，Aguera-Ortiz L，Brodaty H，et al.The Mild Behavioral Impairment Checklist（MBI-C）：A Rating Scale for Neuropsychiatric Symptoms in Pre-Dementia Populations[J].J AlzheimersDis，2017，56（3）：929-938.

收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-30

編輯/楊倩