變態反應性支氣管肺曲菌病244例臨床薈萃分析

張龍舉，李竹，劉曉麗

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）文獻報道ABPA例數達10例及以上且發表在北大中文核心期刊（以文獻發表當年為準）；（2）文獻資料齊全，包括一般資料，診斷方法，治療及隨訪預后等資料。排除標準：（1）重復發表文獻；（2）資料不全無法分析的文獻；（3）會議專題相關文獻（因資料不全故未納入）。

1.2 檢索策略 以“變態反應性支氣管肺曲菌病”“變應性支氣管肺曲菌病”“過敏性支氣管肺曲菌病”“ABPA”為檢索詞，通過中國醫院知識數據庫（CHKD）對2018年5月以前發表文獻進行檢索。

1.3 內容提取 提取內容包括第一作者、病例來源、報道科室、發表年限、例數、雜志名稱、病例年限、一般資料、診斷標準、臨床表現、影像學特點、實驗室檢查、肺功能檢查、病原學確診方法、誤診情況、治療及轉歸等。

1.4 質量評價 符合納入標準，數據資料完整能提取相關資料進行匯總為高質量文獻，反之為低質量文獻。為確保研究的有效性和準確性，由兩位作者（李竹、劉曉麗）獨立進行文獻篩選和數據錄入。

2 結果

2.1 基本信息 通過檢索數據庫獲得相關文獻248篇，剔重后獲得文獻245篇，閱讀文題、發表期刊和摘要初篩排除201篇，閱讀全文復篩排除33篇，最終納入文獻11篇［2-12］，共244例患者。均來自全國三級甲等醫院，其中包括呼吸內科6篇、放射科3篇、變態反應科和急診科各1篇。病例均明確診斷，均采用回顧性分析方法，因文獻中ABPA診斷標準不一樣，可能有一定的臨床異質性。文獻檢索流程圖見圖1，基本信息見表1。

2.2 一般資料 244例患者中，男133例（54.5%），女111例（45.5%），男女比例為1.2∶1；年齡10～80歲，平均年齡（43.3±9.1）歲；ABPA伴中心性支氣管擴張型（ABPA-CB）167例（68.4%），血清學陽性ABPA（ABPA-S）77例（31.6%）。

2.3 診斷標準 3篇文獻［4-5，9］采用 1977年 Rosenberg診斷標準［13］，包括主要標準：（1）支氣管哮喘史；（2）反復肺部浸潤病變，常呈短暫與游走性；（3）煙曲霉菌抗原皮膚試驗呈即刻陽性反應；（4）外周血嗜酸粒細胞升高；（5）血清曲霉菌沉淀試驗陽性；（6）血清總IgE抗體水平升高；（7）中心性支氣管擴張；（8）血清煙曲霉菌特異性IgE和/或IgG抗體升高。次要標準：（1）痰直接涂片或培養有煙曲霉菌生長；（2）痰中曾見棕色栓子；（3）煙曲霉菌抗原皮膚試驗遲發陽性反應。3篇文獻［3，10-11］采用Greenberger簡化的5條診斷標準［14］，即符合上述主要標準的第1、3、6、7、8項可診斷為ABPA-CB；符合第1、2、3、6、8項可診斷為ABPA-S。5篇文獻［2，6-8，12］采用2008年美國感染病學會制定的曲霉菌診治指南［15］：（1）反復發作喘息；（2）周圍血嗜酸粒細胞升高；（3）血清總IgE抗體水平升高；（4）肺部浸潤影；（5）曲霉菌抗原皮膚試驗呈速發陽性反應；（6）血清曲霉菌過敏原沉淀抗體陽性；（7）中心性支氣管擴張。符合第1～6項診斷標準，則臨床診斷為ABPA-S，如包括第7項則臨床診斷為ABPA-CB。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature search

2.4 臨床表現 ABPA主要臨床表現有咳嗽199例（81.6%，199/244），喘息188例（80.3%，188/234），咳痰192例（78.7%，192/244），肺部哮鳴音139例（70.6%，139/197），發熱127例（54.7%，127/232），痰栓83例（41.1%，83/202），咯血或痰中帶血88例（36.1%，88/244），體質量下降46例（28.4%，46/162），乏力38例（24.7%，38/154），肺部濕啰音34例（24.5%，34/139），胸痛54例（24.3%，54/222），盜汗22例（15.3%，22/144）。

2.5 影像學特點 ABPA影像學（主要是胸部CT）最常見的表現為斑片狀影182例（83.5%，182/218），中心性支氣管擴張175例（74.2%，175/236），病原呈游走性42例（47.7%，42/88），肺門或縱隔淋巴結腫大54例（34.6%，54/156），黏液栓78例（34.2%，78/288），團塊或結節影55例（30.9%，55/178），胸膜增厚15例（27.8%，15/54），條索影22例（26.8%，22/82），實變、滲出影21例（19.8%，21/106），泡狀氣腫15例（17.9%，15/84），肺不張22例（17.5%，22/126），空洞9例（9.3%，9/96），胸腔積液7例（5.1%，7/136）。

在企業所有工作中，物流管理占據著極為重要的位置。其涵蓋了采購、生產、存貨、運輸、銷售和退貨等環節。和企業的資金流、信息流、價值流以及實物流等諸多供應鏈的銜接息息相關，直接影響著企業的高效周轉。所以，企業應大力開展物流信息化建設，積極利用網絡和信息技術，借助系統方法整合物流資源，用整體優化方式管理企業物流，從而有效控制企業的物流費用，為企業的良好發展奠定堅實的基礎。

2.6 實驗室檢查 實驗室檢查主要有外周血總IgE抗體水平升高209例（98.6%，209/212），曲霉菌皮膚變應原檢測陽性94例（95.9%，94/98），血清煙曲霉菌特異性IgE抗體升高147例（93.6%，147/157），外周血嗜酸粒細胞升高162例（89.0%，162/182），紅細胞沉降率增快84例（59.2%，84/142）。

2.7 肺功能檢查 肺功能檢查中，主要表現為阻塞性通氣功能障礙83例（64.3%，83/129），支氣管舒張試驗陽性42例（57.5%，42/73），彌散功能障礙33例（55.9%，33/59），限制性通氣功能障礙10例（9.1%，10/110），混合性通氣功能障礙10例（9.1%，10/110）。

2.8 病原學確診方法 ABPA病原學檢查方法主要是支氣管肺泡灌洗液（BALF）涂片或培養陽性39例（45.3%，39/86），痰涂片或痰培養陽性80例（40.6%，80/197），纖維支氣管鏡肺活檢或黏膜活檢23例（23.7%，23/97），肺組織穿刺活檢13例（11.9%，13/109），外科手術5例（5.2%，5/97）。

表1 納入文獻基本信息Table 1 Basic information of the included studies

2.9 誤診情況分析 誤診為支氣管哮喘62例（50.4%，62/123），肺結核80例（41.9%，80/191），細菌性肺炎54例（34.0%，54/159），過敏性肺炎13例（22.4%，13/58），肺癌16例（10.7%，16/149），Wegener肉芽腫2例（5.7%，2/35），肺膿腫1例（2.3%，1/41）。

2.10 治療及轉歸 治療主要以口服糖皮質激素聯合抗真菌治療124例（82.1%，124/151），單用口服激素23例（15.3%，223/150），單用吸入激素5例（5.0%，5/100）。通過正規治療，多數患者病情緩解，肺部病變吸收減少135例（82.8%，135/163）；25例（29.8%，25/84）患者病情反復加重。

3 討論

ABPA的變應原主要為曲霉菌，其中以煙曲霉菌最為常見，發病機制復雜，迄今為止，其確切的發病機制尚未完全明確。目前認為ABPA的發病機制是機體對曲霉菌產生過敏反應，曲霉菌抗原刺激機體產生IgE和IgG抗體，引起Ⅰ型、Ⅲ型變態反應和細菌介導的Ⅳ型變態反應；主要機制有氣道黏液特征改變、上皮細胞預激活狀態及機體遺傳因素等。目前推薦將ABPA分為兩種類型，即ABPA-S和ABPA-CB。本組資料顯示ABPA主要以ABPA-CB為主（68.4%），與張明強等［3］報道相似。

ABPA主要的臨床表現包括喘息、咳嗽、咳痰、痰栓、發熱、胸痛等，本研究發現，最多見的臨床癥狀主要是咳嗽（81.6%），其次為喘息（80.3%）、咳痰（78.7%）、發熱（54.7%）、痰栓（41.1%）、咯血或痰中帶血（36.1%），少見癥狀有體質量下降（28.4%）、乏力（24.7%）等，多數患者（70.6%）肺部可聞及哮鳴音，可以看出ABPA不僅有呼吸道癥狀，此外還有全身的癥狀，應引起臨床醫生的重視。

本研究發現ABPA影像學（主要是胸部CT）表現依次為肺部斑片狀影（83.5%）和中心性支氣管擴張（74.2%），其次為肺門或縱隔淋巴結腫大（34.6%）、黏液栓（34.2%）、肺部團塊或結節影（30.9%），肺部病變呈游走性也很常見（47.7%），這與ABPA導致的病理改變相關，與哮喘的病理改變相似外，ABPA還可導致氣道黏液栓、嗜酸粒細胞肺炎、氣道中心性肉芽腫，晚期還可導致氣道結構不可逆破壞、肺間質纖維化等改變［16］，并且在此病理改變基礎上，出現肺功能障礙，主要是阻塞性通氣功能障礙（64.3%），其次為彌散功能障礙（55.9%），臨床初期氣促癥狀，多數患者支氣管舒張試驗陽性（57.5%）。

ABPA臨床表現多樣，影像學表現缺乏特異性，因此在確診前多被誤診，常見誤診疾病為支氣管哮喘（50.4%）、肺結核（41.9%）、細菌性肺炎（34.0%）、過敏性肺炎（22.4%）、肺癌（10.7%），由于誤診率高，提示臨床醫生應加強對該疾病的認識。

ABPA治療主要以口服糖皮質激素聯合抗真菌治療為主，本組資料占82.1%；通過正規治療大部分患者病情可以緩解，部分患者病情反復加重，占29.8%。對于痰液黏稠，氣道黏液高分泌患者，國外有研究報道，應用氮乙酰半胱氨酸霧化吸入治療可以取得較好的治療效果，有利于促進痰液排出，且不良反應少［17］；另外ABPA患者多伴有免疫功能下降，BOZZA 等［18］研究結果表明，靜脈注射免疫球蛋白可以通過唾液酸依賴機制減少氣道嗜酸粒細胞的募集，降低杯狀細胞增生，抑制Th2和Th17反應，降低循環IgE抗體水平，從而發揮免疫保護作用。近年來有學者應用單克隆抗IgE抗體奧美珠單抗和抗白介素（IL）-5抗體美泊珠單抗，可以改善患者肺功能、臨床癥狀、外周血嗜酸粒細胞和肺部影像學改變，同時能減少長期使用激素的不良反應，是未來的一個有價值的治療方向［19-20］。

ABPA臨床表現多樣，容易誤診，相對常見的表現有反復喘息發作、咳嗽咳痰、痰栓、外周血嗜酸粒細胞升高、中心性支氣管擴張、病變呈游走性等，當有上述表現時，應進一步完善外周血總IgE抗體、抗曲菌霉菌特異性IgE抗體，曲霉菌皮膚變應原檢測、痰涂片找曲霉菌或痰培養以及BALF涂片或培養等檢查明確診斷，通過正規治療多數患者病情可以緩解，對于激素及聯合抗真菌治療反應欠佳者，應完善病理以除外血管炎、嗜酸粒細胞性肺疾病等疾病，多數患者預后較好。本研究首次系統總結了我國近30年來的ABPA病例的臨床特征，對于ABPA的臨床診斷，提出了新的觀點和理論依據，但本研究也有一定的局限性，首先是文獻僅檢索了主要的數據庫，可能會漏掉部分文獻，對結果有一定影響，其次文獻中診斷標準不統一，可能會有一定的臨床異質性而影響研究結論，有待在以后的研究中進一步完善。

作者貢獻：張龍舉進行文章的構思與設計，數據整理，統計學處理，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；劉曉麗進行研究的實施與可行性分析，進行論文的修訂；李竹、劉曉麗進行數據收集；張龍舉、劉曉麗進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。