質(zhì)子泵抑制劑與癡呆或阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性的Meta分析

喻思思，羅拯，李苗苗，鐘清玲*

癡呆是一種慢性、進(jìn)行性、多因素綜合征，其主要特征是患者認(rèn)知功能衰退和獨(dú)立生活能力下降，是老年人失去生活自理能力的主要原因［1］。阿爾茨海默病（AD）是造成癡呆最常見的原因，占整個癡呆的50%～80%［2］。調(diào)查顯示，2012年老年癡呆患者的數(shù)量為3 560萬人，預(yù)計到2030年這一數(shù)字將翻一番［3］。目前，癡呆及AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究指出，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）的服用可能是引起老年人癡呆或AD發(fā)病的獨(dú)立危險因素之一［4-6］。PPI是一種廣泛用于治療胃食管反流和消化性潰瘍等疾病的藥物，約30年前在美國首次作為處方藥問世［7］。因其不良反應(yīng)較少，方便易得而得到廣泛應(yīng)用［8］。近年來，大量研究指出，PPI的服用可能與老年人癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險的發(fā)生有關(guān)，但結(jié)果尚不統(tǒng)一。對于PPI的服用是否為癡呆及AD發(fā)病的獨(dú)立危險因素依然存在疑問，國內(nèi)關(guān)于兩者的相關(guān)性研究報道也較少見。為此，本研究通過對PPI與癡呆或AD相關(guān)的前瞻性隊列研究及病例對照研究資料進(jìn)行Meta分析，探討PPI的服用是否是引起老年人癡呆或AD發(fā)病的獨(dú)立危險因素，為臨床用藥決策做出參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫。以主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方式進(jìn)行檢索，檢索詞為：“proton pump inhibitors”“proton pump”“PPI”“PPIs”“l(fā)ansoprazole”“dexlansoprazole”“kapidex”“prevacid”“omeprazole”“esomeprazole”“nexium”“prilosec”“pantoprazole”“protonix”“rabeprazole”“Aciphex”“dexrabeprazole”“pariet”“dementia”“Alzheimer disease”“vascular dementia”“cognitive decline”“cognitive impairment”等。檢索時間從建庫至2018年2月，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：研究設(shè)計為前瞻性隊列研究或病例對照研究。（2）研究對象：隊列研究為研究開始時服用PPI且無癡呆或AD的老年人，年齡＞55歲；病例對照研究中暴露組為發(fā)生癡呆或AD的老年人，對照組為未發(fā)生癡呆或AD的老年人，年齡＞80歲。（3）暴露因素：服用PPI。（4）結(jié)局指標(biāo)：癡呆或AD的發(fā)病情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始文獻(xiàn)為綜述、二次文獻(xiàn)、個案報道等；（2）重復(fù)報道或報道信息不全無法利用的文獻(xiàn)；（3）同一隊列不同觀察時間點上的報道僅納入最新最詳細(xì)的研究報道。

1.3 資料與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)資料提取并交叉核對。若篩選過程出現(xiàn)異議，由第3名研究者與前兩名研究者進(jìn)行討論，對數(shù)據(jù)資料提取過程中的異議做出裁決。提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究年限、地區(qū)、研究類型、樣本量、年齡、調(diào)整因素、隨訪時間等。

1.4 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane非隨機(jī)研究方法工作組的推薦，由兩名研究者使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）［9］獨(dú)立評估納入研究的質(zhì)量。該量表主要用于隊列研究和病例對照研究的質(zhì)量評價，包括暴露選擇（4分）、可比性（2分）、隨訪及結(jié)局指標(biāo)評價（3分），總分9分，≥7分被評為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Review Manager 5.3軟件及STATA 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。將相對危險度（RR）作為計算合并效應(yīng)的指標(biāo)，風(fēng)險比（HR）直接被視為RR。各研究間異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗與I2值，0≤I2＜25%表示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，25%≤I2≤50%表示低異質(zhì)性，50%＜I2≤75%表示中等異質(zhì)性，I2＞75%表示高度異質(zhì)性，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，如無臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；采用Begg's和Egger's檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，采用敏感性分析探討異質(zhì)性來源及檢驗整個研究的穩(wěn)定性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初步檢索文獻(xiàn)1 583篇，其中PubMed 249篇、EMBase 1 315篇、Cochrane Library 19篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文后，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻(xiàn)［5-6，10-16］進(jìn)行Meta分析，共622 793例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入9篇文獻(xiàn)NOS評分為7～9分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)（見表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening flow chart

圖2 PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest plot of the association between PPI use and risk of dementia

2.3.1 PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 7篇文獻(xiàn)［5-6，10-13，16］評估PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。各研究間有高度異質(zhì)性（I2=97.9%，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性〔RR=1.17，95%CI（0.89，1.55），P=0.26，見圖2〕。

2.3.2 PPI與 AD 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 5篇文獻(xiàn)［5，10，13-15］評估PPI與AD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。各研究間有高度異質(zhì)性（I2=86.6%，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PPI與AD發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性〔RR=0.94，95%CI（0.89，1.00），P=0.06，見圖3〕。

2.4 發(fā)表偏倚 采用Begg's和Egger's檢驗對關(guān)于PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，P＞0.05，提示不存在發(fā)表偏倚（見圖4）。

2.5 敏感性分析 因研究間異質(zhì)性較高，故進(jìn)行敏感性分析，使用STATA 12.0軟件將納入研究逐個剔除后發(fā)現(xiàn)，排除GOMM等［6］、JUNTUNEN等［14］、TAIPALE等［15］3篇文獻(xiàn)后，RR值依次變?yōu)?.95〔95%CI（0.91，1.00）〕、1.10〔95%CI（0.90，1.33）〕、1.08〔95%CI（0.87，1.35）〕，剔除其余研究對總的結(jié)果沒有影響（見圖5）。

3 討論

圖3 PPI與AD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest plot of the association between PPI use and risk of Alzheimer's disease

表1 納入研究基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 1 Information and quality of studies included

圖4 發(fā)表偏倚圖Figure 4 Funnel plot of included studies

圖5 敏感性分析Figure 5 Sensitivity plots for all included studies

既往關(guān)于PPI與癡呆發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。本研究納入9篇文獻(xiàn)，其中7篇為隊列研究、2篇為病例對照研究，進(jìn)行PPI與癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的探討。Meta分析結(jié)果顯示，PPI與癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性。該結(jié)果與最近的1篇薈萃分析［17］相似，該研究指出PPI服用者癡呆發(fā)病風(fēng)險有所增加，但無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究結(jié)果與以下研究結(jié)果不同，GOMM等［6］對德國73 679名75歲以上基線無癡呆人群進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究顯示，PPI服用人群癡呆發(fā)病率明顯升高；HAENISCH等［5］在75歲以上初級護(hù)理患者中服用PPI，結(jié)果表明其癡呆發(fā)病風(fēng)險顯著增加。然而，部分醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的相關(guān)性研究，如韓國醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫［18］和國家老年癡呆癥協(xié)調(diào)中心（NACC）數(shù)據(jù)庫等研究結(jié)果［13］均不支持PPI引起癡呆發(fā)病風(fēng)險增加的結(jié)論。TAIPALE等［15］在芬蘭全國范圍內(nèi)進(jìn)行的嵌套病例對照研究中甚至評估了暴露與結(jié)果之間滯后窗的影響，亦未發(fā)現(xiàn)PPI與AD發(fā)病風(fēng)險有臨床意義上的關(guān)聯(lián)性。此外，BOOKER等［16］對患者進(jìn)行10年隨訪的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI甚至?xí)档桶V呆發(fā)病風(fēng)險。

盡管目前研究顯示PPI與癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系未明，但依然存在服用PPI可能會導(dǎo)致癡呆或AD的發(fā)生機(jī)制：首先，研究表明PPI可能影響腦中淀粉樣蛋白（Ab）的代謝，這是AD的病理標(biāo)志之一［19］。證據(jù)指出，PPI可以穿過血-腦脊液屏障，增強(qiáng)大腦中的Ab水平，并降低其降解能力［20-21］。而Ab肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的沉淀可以增加癡呆發(fā)病率［22］。其次，PPI引起癡呆或AD的另一種機(jī)制可能與維生素B12缺乏有關(guān)。維生素B12具有維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)健康的重要功能，多項研究指出，維生素B12降低引起的同型半胱氨酸水平升高是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和老年癡呆的風(fēng)險之一［23-24］。PASINA等［25］也指出缺乏維生素B12對認(rèn)知功能有負(fù)面影響。長期服用PPI會降低胃酸水平，導(dǎo)致維生素B12吸收不良［26］。此外，胃酸減少會增加小腸液的pH值，導(dǎo)致細(xì)菌過度生長和維生素B12攝取障礙，進(jìn)一步加重維生素B12的缺乏［27］。

本次Meta分析所納入的研究為前瞻性隊列研究和病例對照研究，研究均為高質(zhì)量文獻(xiàn)且樣本量較大。納入文獻(xiàn)除HERGHELEGIU等［11］控制了3項混雜因子，其余研究均控制了6項及以上混雜因素，故混雜因素對研究結(jié)果影響較小，所得結(jié)論可靠性較高。敏感性分析顯示，除了3項研究對總的結(jié)果略微有影響，其余單個研究對總結(jié)果影響不大，整個研究的穩(wěn)定性較好。本研究同時也存在局限性：首先，關(guān)于PPI與癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性的研究數(shù)量相對有限，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；其次，各研究間存在著較高的異質(zhì)性，可能是由于PPI和癡呆或AD評估方法、研究類型、研究人群、隨訪時間和調(diào)整混雜變量等因素不同造成。最后，研究未檢索中文數(shù)據(jù)庫及其他外文數(shù)據(jù)庫，可能存在檢索不全造成結(jié)果不準(zhǔn)確。

綜上所述，本研究Meta分析結(jié)果表明，PPI與癡呆或AD發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性，即服用PPI不會引起患者癡呆的發(fā)生。本研究可能為臨床用藥提供參考，但由于研究的局限性，該結(jié)論還需要進(jìn)一步的科學(xué)研究來驗證。

作者貢獻(xiàn)：喻思思進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)整理，撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；喻思思、羅拯進(jìn)行研究的實施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋；喻思思、李苗苗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；喻思思、羅拯、李苗苗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；李苗苗、鐘清玲進(jìn)行論文的修訂；鐘清玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。