抗幽門螺桿菌療法聯合新輔助化療對胃癌術后療效及患者血清VEGF、bFGF的影響

郭小艷,于桂萍

西安市第九醫院(西安710054)

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，在我國其病死率及發病率均居高不下，嚴重危害病人生命健康，其發病原因復雜，在眾多因素中目前已有大量臨床研究證實幽門螺桿菌(HP)感染與胃癌發生、發展密切相關，更有研究從分子水平證明HP感染能促進胃癌組織中癌細胞的生長、促進癌組織新生血管形成[1-2]。腫瘤局部復發和擴散與腫瘤細胞新生血管生成密不可分，要控制腫瘤復發和轉移必須先控制新生血管生成，其中血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(bFGF)是腫瘤細胞重要的促血管生成因子。目前熊紅兵等[3]從細胞水平研究證明抗HP治療能下調血清VEGF、bFGF水平，從而抑制腫瘤細胞生長，抑制腫瘤復發和轉移。因此我們預測臨床中抗HP療法聯合化療能降低血清血管生成因子水平，延長患者無進展生存期(PFS)、提高臨床有效率、延緩腫瘤進展、提高腫瘤局部控制率。我院于2016年5月至2018年6月，對40例胃癌根治術后患者，采用抗HP療法聯合FOLFOX4方案化療，現將結果總結如下。

資料與方法

1 一般資料 篩選自2016年5月至2018年6月在我科收治胃癌根治術后，且HP試驗均為陽性患者共80例。依據隨機數字分組法將80例入選患者均為兩組。對照組男30例、女10例；年齡43～76，平均(64.25±5.77)歲；TNM分期：Ⅱ期26例、Ⅲ期14例。試驗組男26例、女14例，年齡45～76歲，平均(64.32±5.74)歲；TNM分期：Ⅱ期22例、Ⅲ期18例。所有患者入組前均征得患者及家屬同意，簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、病理分期比較均無統計學差異(P>0.05)，可以進行比較。所有資料數據截止時間至2019年2月28日。入組標準：①所有患者均經病理學確診，病理分期為Ⅱ、Ⅲ期(2010年AJCC胃癌分期標準)，病理類型均為高中分化腺癌，均有完整的病例資料可查。②KPS評分(Karnofsky performance status，KPS)≥70，預計生存期≥6個月。③所有胃癌患者均接受FOLFOX4方案一線化療，在接受化療前無骨髓造血及重要臟器功能障礙。④化療前血常規、肝腎功能檢查符合以下標準：中性粒細胞≥3.0×109/L，血小板≥80×109/L；血清膽紅素≤2.0倍正常值上限；血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶≤2.5倍正常值上限；血肌酐值正常。⑤所有患者不存在外周神經系統病變、精神性疾病及智力障礙。⑥所有患者均無嚴重內科疾病，無第二腫瘤。⑦胃癌根治術后一個月以上。排除標準：①不符合上述納入標準者。②無可測量陽性病灶者。③轉移性胃癌患者。④病理診斷為腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌、小細胞癌的胃癌，胃惡性淋巴瘤和胃間質瘤患者。

2 治療方法 ①對照組僅進行FOLFOX4方案化療，具體用藥：奧沙利鉑(國藥準字H20093811)85 mg/m2，第1天+亞葉酸鈣(國藥準字H20040612)400 mg/m2，第1、2天+替加氟(國藥準字H20058462)20 mg/kg，1/3量靜脈推注第1、2天，(剩余2/3量)微泵持續靜滴，維持22 h。每14 d為一個周期，持續8～12周期化療結束。②試驗組采用抗HP治療聯合FOLFOX4方案化療，化療方案同對照組。抗HP藥物采用四聯療法：阿莫西林膠囊(國藥準字H44021518)1.0 g，2次/d；克拉霉素緩釋片(國藥準字H20051296)0.5 g，2次/d餐后服用；雷貝拉唑鈉腸溶片(J20080040)10 mg，早、晚各一次；膠體果膠鉍膠囊(國藥準字H20059218)200 mg，三餐前服用；連服14 d。第2次入院時再復測碳14呼氣試驗，轉為陰性停用藥物，若仍為陽性繼續抗HP治療。

3 觀察指標 ①分別在治療前，治療后1、3、6、12個月時抽取患者空腹靜脈血2 ml，采用ELISA法檢測標本中VEGF、bFGF的濃度。②統計兩組治療后PFS及總生存期(OS)。③不良反應：記錄兩組治療期間不良反應發生情況：采用美國國立癌癥研究所制定的毒性事件3.0評價標準，對兩組治療期間所出現的治療相關性不良反應進行分級評估，分為0～Ⅳ級。

結 果

1 兩組患者治療前及治療后各時段血清VEGF、bFGF水平比較 見表1。治療前，兩組胃癌患者血清VEGF、bFGF水平間差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個月、3個月、6個月、12個月時，兩組血清VEGF、bFGF水平均明顯下降(P<0.05)。且治療期間組間對比發現，試驗組治療1個月、3個月、6個月、12個月時，血清VEGF、bFGF水平均明顯低于對照組(P<0.05)。

2 兩組患者治療后PFS、OS比較 80例患者隨訪時間為8～24個月，平均隨訪時間為16個月。試驗組40例隨訪期間PFS為7.7個月，對照組40例PFS為5.6個月，試驗組PFS明顯長于對照組(P<0.05)。試驗組OS為16.12個月，對照組OS為9.64個月。試驗組OS明顯長于對照組(P<0.05)。

3 兩組治療后各時段不良反應發生情況比較 見表2。兩組患者治療期間均出現諸如惡心嘔吐、感覺神經病變、皮疹、血小板減少、白細胞減少、貧血、中性粒細胞減少等不良反應，以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ、Ⅳ級較為少見。試驗組Ⅰ、Ⅱ級惡心嘔吐及感覺神經病變發生例數顯著多于對照組(P<0.05)。但兩組皮疹、血小板減少、白細胞減少、貧血、中性粒細胞減少等不良反應發生例組數間差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療前及治療后各時段血清VEGF、bFGF水平比較(ng/ml)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療1個月比，#P<0.05；與治療3個月， ▲P<0.05；與治療6個月比，P<0.05；與同期對照組比，△P<0.05

表2 兩組治療期間不良反應發生情況比較(例)

討 論

目前研究已證實胃癌組織中HP感染能夠促進癌細胞的增殖、上皮間質轉化以及血管新生[4]。HP感染者發生胃癌的風險顯著高于未感染HP者，若根除HP感染則能明顯降低胃癌的發生[5]。

胃癌患者死亡的主要原因為癌變局部復發和遠處轉移。而腫瘤局部復發的主要原因是腫瘤內部新生血管的形成。腫瘤局部新生血管逐漸增多，逐漸會引起腫瘤局部復發和遠處轉移。腫瘤內部血管新生及細胞外基質降解能力是其增殖侵襲的物質基礎。癌細胞同時分泌大量促血管新生因子及基質分解物質，并釋放進入血液循環系統，導致外周血上述分子含量上升，因此其可作為腫瘤惡性程度判斷的可靠指標之一[6]。在諸多新生血管因子中，其中起主要作用的血管生成因子為VEGF，其不僅對血管新生具有很強促進作用，且血管分化生成起調控作用[5]。腫瘤細胞生長、播散的物質基礎就是在諸多血管生成因子的作用下內部血管生成，VEGF是目前已知的促血管新生能力最強的因子，在肺癌、肝癌、結腸癌等惡性腫瘤中均發現其為高表達，在諸多促血管生成因子中發現其作用最強，而且對血管分化生成起調控作用[7]。bFGF也是重要的促血管生成因子之一，主要通過其自分泌或旁分泌方式參與腫瘤血管生成。已有研究表明在肺癌、結腸癌、胃癌等腫瘤組織中bFGF均呈現高表達，且胃癌組織內bFGF表達水平越高，胃癌的轉移預后越差[8]。如何控制腫瘤血管新生，已經成為腫瘤治療的關鍵環節，而目前從實驗室水平證明抗HP治療能下調胃周組織VEGF、bFGF水平[9]。

本次研究入組病例均為胃癌術后Ⅱ、Ⅲ期患者，均需術后規律化療控制病情，提高局部控制率，減少復發率，延長生存期。FP方案是既往治療胃癌最常用的化療方案，其主要用藥為順鉑聯合5-Fu，5-Fu需持續靜脈注射鞏固療效，且因其消化道反應及血液毒性嚴重導致患者往往難以配合，心理恐懼化療，常常不能按期化療，從而影響治療效果，導致胃癌進展，影響生存期[10]。奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，具有明顯的抗癌活性，且血液毒性及消化道反應輕微，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶的FOLFOX4方案常用于大腸癌患者的治療，近年因在消化道腫瘤的療效肯定，且副反應小，被廣泛應用在胃癌的化療中[11]。目前我科已有多例大腸癌患者按期行FOLFOX4方案化療，近期不良反應輕，無嚴重遠期不良反應，有個別患者出現中度神經毒性考慮與患者不能配合，化療期間碰冷水及冷水洗漱有關，總體耐受性好，患者多能按期完成化療，不延誤治療。因此本次研究為胃癌術后患者，且病理均為腺癌，選用FOLFOX4方案化療能保證患者順利完成治療。研究結果顯示，治療1個月、3個月、6個月時，試驗組患者血清VEGF、bFGF水平明顯明顯低于對照組。表明，抗HP療法聯合化療能有效控制胃癌術后腫瘤新生血管生成。同時，與對照組比，試驗組PFS、OS明顯延長。表明，抗幽門螺桿菌感染治療聯合FOLFOX4方案化療可有效延長胃癌術后Ⅱ、Ⅲ期患者生存期。分析原因：抗HP療法聯合化療能有效控制胃癌術后腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤進展，抑制腫瘤轉移及復發，從而可延長患者PFS及OS。同時消化道腫瘤患者術后因解剖原因患者多營養不良、消瘦明顯，同時存在反酸燒心、呃逆明顯等消化道癥狀，從而導致免疫功能下降。化療期間聯合抗HP四聯療法往往能增加患者食欲，緩解消化道癥狀，改善營養狀態，增強體質，延緩疾病進展，延長患者生存期[12]。此外，試驗組惡心嘔吐及感覺神經病變Ⅰ、Ⅱ級不良反應發生例數明顯少于對照組。表明，該方案具有較好的安全性。

綜上所述，抗HP療法聯合FOLFOX4化療治療胃癌術后患者，方便易行，不良反應輕，患者易接受，且能明顯降低Ⅱ、Ⅲ期胃癌術后患者血清VEGF、bFGF水平，延長患者PFS及OS，延緩腫瘤進展，提高腫瘤患者生活質量，且不增加患者血液系統、感覺神經系統毒性反應，不失為臨床中可以借鑒的治療方案。