腹腔鏡治療結石相關性肝內膽管癌的臨床對比研究

葉冠雄 秦 勇 徐勝前 吳成軍 王 世 潘德標 王 俊 葉海林

肝內膽管細胞癌(ICC)是肝臟系統的一種罕見的惡性腫瘤,占膽管癌的5%～10%[1,2]。 目前，肝內膽管細胞癌治療的首選方式是根治性切除手術，切除腫瘤，取盡結石，控制肝內膽管細胞癌變，保證患者術后生存質量[3]。而國外研究者在20世紀初報道腹腔鏡肝臟切除術后，腹腔鏡手術得到了高速的發展，目前臨床上腹腔鏡不僅用于良性肝臟腫瘤的治療，還擴展到肝癌切除中[4]。但是考慮腹腔鏡下結石的完全清除率、術中時間延長導致的血管意外，同時機體肝臟部位暴露困難，腹腔鏡治療結石相關性肝內膽管細胞癌操作難度增大、腹腔鏡肝切除術的技術要求高，導致腹腔鏡肝切除用于治療結石相關性肝內膽管細胞癌報道較少。本研究從2013年1月～2017 年12月在筆者醫院經篩選符合納入標準的60例結石相關性肝內膽管細胞癌患者進行對比研究，探討應用腹腔鏡肝切除術治療結石相關性肝內膽管細胞癌的可行性、安全性及治療效果。

材料與方法

1.一般資料:經筆者醫院倫理學委員會審核批準，患者自愿簽署知情同意書，所有從事此項研究的患者需符合以下標準:①年齡30～75歲，體重指數(kg/m2)≤25；②既往無手術史及下消化道及盆腔手術史；③患者均無肝門膽管狹窄,術前肝功能均為Child-Plug A級;④通過上腹部CT或MRI增強結果確診為結石相關性肝內膽管細胞癌患者，結石局限于肝段、 肝葉的區域型的多發結石,無法通過肝門膽管取盡結石者，尤其是左肝葉區域型多發結石; ⑤局限于左、右(或左肝外葉)肝分布的結石，對側肝臟代償好；⑥伴有肝纖維化、 肝萎縮， 需要行肝切除去除病灶者；⑦術中均行快速冷凍切片提示結石相關性肝內膽管細胞癌患者。排除標準: (1)已接受其他有關治療，可能影響本研究的效應指標觀測者。(2)合并有以下疾病者：①嚴重肝臟、腎臟功能不全，重度腹腔積液；②腫瘤占肝總體積 80%以上；③門脈主干完全性癌栓；④重度門脈高壓;⑤重度骨髓抑制，凝血機制障礙；⑥全身廣泛轉移或全身衰竭者；⑦嚴重危及生命的原發性疾病以及精神病患者。(3)某些特征人群如年齡在<30歲或>75歲的患者等。(4)與具體研究病種有關的其他需排除的因素。(5)在該院行肝內膽管癌復發后手術治療的患者。(6)合并肝外膽管細胞癌或者肝細胞肝癌。(7)術中發現廣泛轉移行減瘤手術者。(8)全身麻醉高危人群。60例患者入組分為腹腔鏡組和開腹組，各30例。腹腔鏡組，男性20例，女性10例，患者年齡35～75歲，平均年齡63.31歲；開腹組，男性22例，女性8例，患者年齡34～74歲，平均年齡62.98歲；其中，并存糖尿病者開腹組10例、腹腔鏡組9例，高血壓者分別為15例和14例。兩組患者術前血糖調至空腹10mmol/L以下，血壓控制在140/90mmHg以下；且兩組患者在性別、年齡、體重指數、肝功能Child-plug分級、結石及腫瘤的分布及合并疾病比較，差異無統計學意義(P<0.05)，納入研究的患者，其肝內膽管癌及結石大部分集中在左半肝，并且兩組的例數接近，差異無統計學意義(P<0.05)，其中兩組左肝外葉結石及腫瘤分別為3例，但為達到根治性治療效果，均行左半肝切除術，因右肝結石合并膽管癌病例數少，差異無統計學意義，故給予剔除，綜上所述，兩組患者的基線資料一致，具可對比性，詳見表1。

2.研究設計:①經筆者醫院倫理學委員會審核批準，患者自愿簽署知情同意書；②術后當天、術后第1天及術后1個月切口疼痛評分，通過患者視覺模擬評分(VAS)，范圍為0.1(輕微痛)～1(劇痛)之間進行選擇；③術后疼痛的評價也可以通過患者是否需要止痛藥來進行評定；術后1個月切口美容效果也可以通過VAS，范圍為0(最差效果)～100%(最好結果)之間進行評分；④術中岀血量應用稱重法，即干紗條計算法，血紗條重量的總量-干紗條重量的總量，以1g為1ml換算，然后再加上吸引器瓶中血量(減除術中液體沖洗及膽汁吸引量)為總出血量 。

3.手術方法:(1)腹腔鏡行結石相關性肝內膽管細胞癌根治術:患者取仰臥位，采用全身麻醉, 取頭高腳低左側稍斜體位，臍下緣切口進氣腹針，CO2氣腹壓力14mmHg，拔除氣腹針，置入10mm Trocar，置入10mm 30°腹腔鏡，再在直視下于左、右鎖骨中線肋緣下2cm處、臍上緣水平分別穿刺置入5mm、5mm、5mm及12mm Trocar各1只，以5孔法操作, 行腹腔鏡探查腫瘤有否破裂，充分顯露腫瘤所在肝段，行左半肝切除術、膽囊切除術等，用超聲刀或彭氏電刀將肝圓韌帶和鐮狀韌帶切斷，分離左冠狀韌帶及部分右冠狀韌帶，切斷左三角韌帶；解剖第一肝門或者第二肝門， 分離出所需切除左肝動脈、門靜脈，用Ham-lock 夾夾閉、切斷，盡量充分暴露腫瘤，用超聲刀、彭氏電刀或電刀順行分離肝實質(在腫瘤邊緣2cm以上切除腫瘤)，肝臟斷面血管及膽管用Ham-lock 夾或鈦夾一一結扎、切斷。沖洗肝創面，徹底電凝止血，利用膽管鏡及激光碎石等設備，盡量取盡肝內膽管結石，延長劍突下切口約2.5～5.0cm, 標本腹腔內裝入標本袋后剪碎從劍突下切口取出，術中行快速冰凍切片明確病理，同時行肝門部區域淋巴結清掃術，根據術中情況同時行膽總管探查/術中膽管鏡探查術或膽總管探查/術中膽管鏡及釹激光碎石術，肝臟創面留置橡膠管引流。(2)開腹行結石相關性肝內膽管細胞癌根治術：患者取仰臥位，采用全身麻醉； 采用右側肋緣下弧形切口或“L”形切口，長約30cm，切開皮膚，皮下組織及腹壁各層逐層進腹，行腹腔鏡探查腫瘤有否破裂，充分顯露腫瘤所在肝段，根據腫瘤位置分別切斷結扎肝圓韌帶，切斷肝鐮狀韌帶，游離肝左冠狀韌帶，左三角韌帶，部分右冠狀韌帶，肝胃韌帶，充分游離肝臟，解剖第一肝門或者第二肝門， 分離出所需切除左肝動脈、門靜脈，結扎、切斷，盡量充分暴露腫瘤，行左半肝切除術，(在腫瘤邊緣2cm以上切除腫瘤)用超聲刀、彭氏電刀或電刀順行分離肝實質，肝臟斷面血管及膽管用小鈦夾或絲線一一結扎、切斷，沖洗肝創面，徹底電凝止血；利用膽管鏡及激光碎石等設備，盡量取盡肝內膽管結石，術中行快速冰凍切片明確病理，同時行肝門部區域淋巴結清掃術，根據術中情況同時行膽總管探查/術中膽管鏡探查術或膽總管探查/術中膽管鏡及釹激光碎石術，肝臟創面留置橡膠管引流。

表1 兩組患者的一般資料

-.未作統計學比較

4.觀察指標:嚴格記錄手術時間、術中并發癥、術中中轉開腹率、術后鎮痛藥物應用、術中出血量、切口感染、術后住院時間、術后1個月切口美容效果、術后當天切口、術后第1天切口及術后1個月切口疼痛及術后半年腫瘤復發率等指標并進行比較。

結 果

1.手術情況:腹腔鏡組中2例患者由于肝內外膽管炎癥重、肝臟出血量大、肝十二指腸韌帶解剖困難，改行中轉開腹手術(剔除2例)，其余均順利完成手術，手術時間腹腔鏡組為253.93±22.37min, 開腹組218.87±32.35min，腹腔鏡組的手術時間長于開腹組(t=4.827,P<0.01)，術中出血量腹腔鏡組374.54±12.62ml,開腹組412.87±8.10ml，差異有統計學意義(t=9.433,P<0.01),詳見表2。

表2 兩種手術情況比較

2.術后恢復與并發癥情況:腹腔鏡組在術后隨訪1個月切口美容效果及疼痛上明顯優于開腹組(P<0.01)，腹腔鏡組在切口感染明顯少于開腹組(P<0.01)，但術后膽漏的發生率與開腹組相當(P>0.05)，無死亡病例，相關并發癥經保守治療后均痊愈；腹腔鏡組術后當天及第1天疼痛及術后鎮痛藥物應用上低于開腹組，差異有統計學意義(P<0.01)；腹腔鏡組在術后住院時間、下床活動時間及恢復飲食時間均短于開腹組，差異有統計學意義(P<0.01)；所有病例均隨訪6個月，未發現膽管結石復發及膽管狹窄等并發癥，但復查腹部CT或腹部MRI發現腹腔鏡組有10例患者復發，開腹組有11例復發，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，針對復發的病例已給予介入治療或化學、藥物治療。兩組在術后膽漏及術后半年腫瘤復發率比較，差異無統計學意義(χ2=0.432，P=0.511；χ2=0.006，P=0.94)，余各指標兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 腹腔組與開腹組療效的比較

3.結石清除率:兩組患者術后共同處理: 術后基本情況穩定后常規帶T管出院，2個月后返院復查腹部增強CT或腹部MRI及T管造影，若發現膽管仍存在結石，可經T管竇管膽管鏡探查取石及激光碎石術；腹腔鏡組發現2例右肝內膽管結石殘留，其中1例經T管竇道膽管鏡探查取石及激光碎石后，取凈結石，另1例因發現肝內膽管癌術后復發，考慮患者目前未出現急性膽管炎臨床癥狀，患者拒絕行二期膽管鏡取石治療，而積極進行術后化療；開腹組發現3例肝內膽管結石殘留，其中2例均經T管竇道膽管鏡探查取石及激光碎石后，取凈結石；其中1例右肝4級膽管以上仍存在少量結石，即時結石清除率腹腔鏡組為89.3%， 開腹組為90.0%；最終結石清除率腹腔鏡組為96.4%，開腹組為96.0%，兩組在即時清除率及最終清除率比較，差異無統計學意義(P=0.626,t=0.626，P=0.631,t=0.631)，術后隨訪未見結石復發(表4)。

表4 兩種手術療效比較[n(%)]

討 論

肝內膽管細胞癌原發于肝內膽管上皮細胞，研究顯示其發生機制與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、膽管結石、硬化性膽管炎、肥胖等具有相關性[5,6]。近年該疾病發生率逐年上升[7，8]。其發生與眾多致病因素相關，肝內膽管結石是其中重要的致病因素，高達3%～10%肝內膽管結石患者發生ICC[9]。黃志強[10]提出肝內膽管結石的治療原則是切除病灶、取凈結石、去除狹窄、解除梗阻，建立合理通暢引流。近年來，隨著微創理念的推廣、手術器械的改良和手術經驗的積累，腹腔鏡肝切除術逐步成為治療肝腫瘤及肝內膽管結石的一種較常用的技術[11～14]。而腹腔鏡肝內切除術對腫瘤發生部位及直徑具有一定要求，適用于病變位于肝臟Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段淺表位置，不適用于肝臟膈面、位置深的肝段。而本研究中58例患者的手術方式選擇為左半肝切除術、肝門部區域淋巴結清掃術、膽囊切除、膽總管切開探查、 膽管鏡探查取石、膽管鏡下激光碎石、T管引流術，符合趙國棟等[15]提出模式化腹腔鏡肝切除理念，使手術難度降低，便于手術的可重復性。隨著腹腔鏡水平的提高，腹腔鏡肝門部區域淋巴結清掃術在近年逐漸應用增加。

本研究結果顯示，腹腔鏡組患者的術中出血量、術后胃腸道功能恢復時間、術后下床活動時間、住院時間及并發癥發生率與文獻報道的基本一致，并顯示出較好的近期及遠期療效(表2、表3)。但本組患者的手術時間較文獻報道的略長[16～20]。究其原因可能為：①腹腔鏡下取肝內外膽管結石操作費時；②腹腔鏡下操作精細，運用超聲刀、“彭氏”刮吸刀、雙極電凝及Ham-lock 夾聯合解剖肝內細小的動靜脈及膽管耗時；③腹腔鏡下縫合肝臟創面膽管及膽總管操作耗時；④因腹腔鏡治療結石相關性肝內膽管細胞癌技術操作較復雜，手術速度慢，與醫生熟練程度有一定關系，故導致手術時間的延長。

在結石清除率方面，腹腔鏡組與開腹組的最終結石清除率分別達到96.4%和100%,兩組比較差異無統計學意義(P=0.631,t=0.631，表4)。且術后隨訪6個月,未見明顯肝內外膽管結石復發,說明腹腔鏡治療結石相關性肝內膽管細胞癌中的取石效果與開腹組相當，這是因為有以下幾方面的原因： (1)手術病例的選擇很重要， 兩組均有27例局限于左半肝的肝內膽管結石患者，腹腔鏡組有14例患者左右肝管均有結石，開腹組有15例患者左右肝管均有結石，但全部手術行左半切除術、膽囊切除術，其中腹腔鏡組15例同時行膽總管探查/術中膽管鏡探查術、開腹組16例同時行膽總管探查/術中膽管鏡探查術,腹腔鏡組13例同時行膽總管探查/術中膽管鏡及釹激光碎石術、開腹組14例同時行膽總管探查/術中膽管鏡及釹激光碎石術，通過上述手術可完全去除局限于左半肝內的膽管結石及腫瘤，右肝內膽管擴張明顯，而右肝膽管結石大部分不超過3級肝管，使得腹腔鏡條件下可以通過膽管鏡進行探查取石，保證了結石的清除率。(2)配合良好的手術團隊能保證肝切除手術的安全開展。(3)該研究單位引進了膽管激光碎石系統，通過膽管鏡激光碎石可以解決腹腔鏡聯合膽管鏡取石難以取出困難部位結石問題，通過激光的功率可以把肝內外膽管結石擊碎，通過網籃或加壓沖洗就可以把結石取出；使肝內外膽管結石取出更徹底，能達到通暢引流、徹底清除結石、去除病灶、降低了復發率等優勢，這與皮勇等[21]的研究結果一致。

在患者術后疼痛方面，根據筆者用視覺模擬評分法對比腹腔鏡組與開腹組術后患者的疼痛感受的研究結果，患者術后當天、術后第1天疼痛，兩組差異有統計學意義(0.31±0.21 vs 0.83±0.07,P=0.000;0.17±0.04 vs 0.68±0.08,P=0.000),且術后應用鎮痛藥物兩組比較差異有統計學意義(P=0.000，χ2=24.86),而患者術后1個月隨訪切口疼痛，開腹組明顯高于腹腔鏡組(0.13±0.02 vs 0.32±0,07，P=0.000)，這可能是因為開腹手術，創口大,把皮膚、腹腹直肌及神經組織全部切斷，導致患者術后切口疼痛明顯，而腹腔鏡手術只需要在劍突下正中位置取一切口約2.5～5.0cm的創口，取出標本，由于手術切口小，腹壁神經受損傷少，故疼痛感不明顯。

在腹腔鏡肝切除中，控制出血及預防膽漏是手術的關鍵。近期通過回顧性病例研究發現，腹腔鏡手術并不增加膽漏的發生。Cauchy等[22]對233例腹腔鏡下肝切除術患者進行觀察發現，13.5%的患者出現術后膽漏情況。在本研究中，腹腔鏡組術中出血量明顯少于開腹組(P<0.05)，腹腔鏡組膽漏發生率低于開腹組，為10.7%。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。腹腔鏡組膽漏的發生率低于國外學者的研究，而開腹組高于國外研究平均水平，說明腹腔鏡在治療結石相關性肝內膽管細胞癌在技術方面是安全、 可行的，比開腹組在預防膽漏的發生率具有一定的優勢，這與近期的研究結果是一致的。而筆者積累的經驗是，利用腹腔鏡高清視頻的局部的放大和良好的視野，同時采用超聲刀、“彭氏”刮吸刀、雙極電凝及Ham-lock 夾等腔鏡器械的聯合使用，有利于精細操作，使一些微小的血管及膽管都在腹腔鏡下閉合，可以降低術中術后大出血，減少了術后膽漏發生率。

綜上所述，腹腔鏡治療結石相關性膽管細胞癌是安全可行的， 并且具有以下優勢：傷口小，術中無需牽拉、擠壓內臟，內環境干擾小，患者的痛苦輕，術后恢復快,切口感染率低，并發癥少；但腹腔鏡肝切除術是具有較大挑戰性的手術，術者應具備嫻熟的腹腔鏡技術和肝膽外科技術，應在確保患者安全和療效的前提下開展該手術。