馬來酸桂哌齊特治療急性腦梗死的療效及對神經、炎癥因子水平的影響

錢劍寧 程國輝 李文東

廣東省廣寧縣人民醫院腦科，廣東廣寧 526300

急性腦梗死（ACI）的發生受到多種因素影響，其中炎癥因子和神經因子是重要的參與者。神經因子在ACI 發生發展過程中主要起保護性作用，特別是腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）；神經元特異性烯醇化酶（NSE）已被證實是一種能夠評估神經損傷嚴重程度的可靠指標[1]。炎癥反應伴隨著腦組織損傷的全過程，腦組織缺血缺氧早期會伴隨著發亮炎癥介質的釋放，過度的炎癥反應又會加重組織損傷，形成惡性循環[2]。近年來，馬來酸桂哌齊特作為一種新型改善腦循環的藥物，在減輕腦水腫、炎癥反應及改善神經功能方面取得了獨特的療效[3]。本研究對比分析馬來酸桂哌齊特與傳統銀杏提取物注射液治療ACI 的療效及對血清相關因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年10 月～2018 年3 月我院收治的急性腦梗死患者78 例，納入標準：均符合中華醫學會腦血管病分會制定的《中國急性腦卒中診治指南2014》中關于腦梗死的診斷標準[4]；均行顱腦CT 或MRI 檢查；起病至入院時間≤72h；患者及家屬知情同意。排除標準：心肝肺腎功能不全者；合并認知功能障礙或精神疾病者。本研究獲得醫院倫理委員會批準。根據隨機數字表法分為觀察組和對照組（各39 例），其中觀察組男26例，女13 例，平均年齡（65.8±6.1）歲，發病至入院時間（58.72±10.44）h，小腦梗死10 例，腦干7例、腦葉9 例，基底節13 例；對照組男25 例，女14 例，平均年齡（66.1±5.4）歲，發病至入院時間（58.69±10.53）h，小腦梗死8 例，腦干8 例，腦葉11 例，基底節12 例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規基礎治療，包括抗血小板聚集、調脂、控制血壓、血糖，營養神經，改善微循環等治療，對照組輔以銀杏葉提取物注射液（廣西森普生制藥有限公司，規格：5mL/支，20230501），20mL加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d；觀察組輔以馬來酸桂哌齊特注射液（沈陽奧吉娜藥業有限公 司，規 格：2mL：80mg，20113342）160mg+100mL生理鹽水靜脈滴注，2 次/d；兩組患者均連續用藥21d。

1.3 觀察指標

（1）分別于治療前后空腹采集患者靜脈血5mL，EDTA 管儲存，3000r/min 離心后取上層血清，測定患者血清腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，采用ELISA 法測定患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平；試劑盒購自廣州晶美生物科技有限公司，嚴格按照操作說明書進行；（2）記錄兩組患者治療期間出現頭暈頭痛、惡心嘔吐、感染、凝血障礙等不良反應情況。

1.4 療效判定

根據美國國立衛生院制定的神經功能缺損評分標準進行療效判定[5]，采用四級評定制，痊愈：治療后NIHSS 評分較治療前減少90%～100%；顯效：治療后NIHSS 評分較治療前下降46%～89%；有效：治療后NIHSS 評分較治療前下降15%～45%；無效：治療后NIHSS 評分較治療前下降不足15%；臨床總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后神經因子水平比較

表2 兩組患者治療前后神經因子水平比較

組別 BDNF（ng/mL） NGF（pg/mL） NSE（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39） 3.22±0.56 5.37±0.68 118.63±14.92 142.05±15.88 51.33±10.57 21.76±8.72對照組（n=39） 3.27±0.48 4.20±0.57 117.93±15.04 130.05±14.26 51.41±10.28 35.80±9.13 t 0.423 8.235 0.206 3.511 0.034 6.945 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

組別 TNF-α（μg/L） MCP-1（pg/mL） sICAM-1（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39） 17.25±3.72 7.64±1.25 7.28±1.24 4.11±0.42 87.37±12.44 32.64±9.57對照組（n=39） 17.27±3.77 13.73±1.47 7.26±1.22 5.68±0.63 87.35±11.99 45.52±9.46 t 0.024 19.709 0.072 12.949 0.007 5.977 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后神經因子水平比較

兩組患者治療前神經因子水平比較差異無統計學意義（P ＞0.05），治療后兩組BDNF、NGF 水平明顯升高，NSE 水平降低，觀察組治療后BDNF、NGF 水平高于對照組，NSE 水平低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療后兩組患者TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平明顯降低，觀察組治療后TNF-α、MCP-1、sICAM-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療期間不良反應比較

治療期間觀察組出現2 例頭暈頭痛，3 例惡心嘔吐，不良反應發生率為12.82%；對照組出現1 例感染，3 例惡心嘔吐，不良反應發生率為10.26%，比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。

3 討論

研究表明[6]，腦組織缺氧、內皮細胞損傷及氧自由基、炎癥因子攻擊神經細胞等因素均與腦梗死的發展直接相關。由于介導腦梗死發展的因素眾多，因此治療上需要從多個方面入手共同參與。銀杏注射液作為傳統的疏通心腦血管的藥物，已被證實具有改善腦循環、減輕腦組織氧化損傷及清除體內過多自由基的作用。馬來酸桂哌齊特作為一種新型的神經保護劑，在營養神經、減輕腦水腫方面也顯示很好的療效。本研究結果顯示，觀察組臨床有效率高于對照組，分析認為：馬來酸桂哌齊特通過增強神經細胞內腺苷的作用，起到松弛血管平滑肌、擴張梗死灶微血管，挽救缺血半暗帶的效果；另外，研究指出[7]，馬來酸桂哌齊特能夠抑制胸腺脫氫酶，增強內源性腺苷的生物學效應，增加細胞與細胞間的物質溝通，恢復神經功能缺損。

國內外研究顯示[8-9]，ACI 的缺血再灌注損傷會引發遲發型神經細胞壞死，導致半暗帶神經元凋亡。動物實驗顯示[10]，當出現局灶性腦缺血后，大鼠體內BDNF 和NGF 水平表達增加。神經營養因子BDNF 和NGF 再神經元再生、存活、分化和修復方面發揮重要作用，當神經元出現損傷時，上述細胞因子會大量增殖，呈現高表達狀態[11]。腦組織出現缺血缺氧性損傷，會引起血腦屏障遭到破壞，神經細胞內的NSE 會被大量釋放入腦脊液中，而這就反映出NSE 水平高低與腦梗死面積呈正比，是一種反映神經細胞損傷的重要標志物[12]。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組神經因子水平較高，NSE 水平較低，說明馬來酸桂哌齊特能夠很好的起到促進BDNF 及NGF 表達，加快受損神經恢復的作用，分析認為：馬來酸桂哌齊特通過調節自由基代謝，使得SOD 含量在神經元細胞內大量聚集，同時抑制了氧自由基的聚集，起到保護神經元的作用[13]；另外，研究指出[14]，馬來酸桂哌齊特能夠維持體內鈣離子穩定，拮抗興奮性氨基酸的神經毒性作用。

神經細胞受損過程中多伴有炎癥損傷，TNF-α 是常見的單核細胞分泌的促炎因子，能夠加速炎癥細胞的聚集和活化，加重炎癥反應；MCP-1 作為重要的炎癥因子，炎癥反應出現時，改物質含量大量升高，趨化和激活單核巨噬細胞向梗死灶部位聚集，加重神經細胞損傷；sICAM-1 水平升高標志著內皮細胞、白細胞受到損害和被激活，在機體內起著定位和促進炎性滲出的作用。本研究結果顯示，觀察組治療后TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平低于對照組（P ＜0.05）；分析認為：馬來酸桂哌齊特能夠增加缺血區微血管數量，增加動脈血流速度，改善梗死灶灌注情況；提高線粒體ATP 酶活性，加強組織能量代謝，有效抑制炎癥反應，增強組織細胞抗氧化酶活性，減少細胞凋亡[15]。安全性方面，兩組患者均為出現嚴重不良反應，且不良反應例數比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特治療腦梗死療效顯著，能明顯提高神經因子水平，減輕腦細胞炎癥反應，值得臨床推廣。