寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移治療

李策 楊志廣 錢本鑫 邵國光

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胸部腫瘤診治中心，吉林 長春 130021)

據(jù)統(tǒng)計，中國每年有75萬新發(fā)肺癌病例，其中約70%在診斷時已為晚期肺癌〔1〕。肺癌患者一旦存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即被劃分為晚期肺癌，肝、腎上腺、腦、骨等器官為常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，其中腦部轉(zhuǎn)移占30%～50%，且腦轉(zhuǎn)移約有50%為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移。未接受任何治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)合并腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為1～2個月〔2〕。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為晚期肺癌應(yīng)采取姑息治療而非積極的手術(shù)治療，近年來越來越多的研究〔2～5〕證實寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不一定預(yù)后不良。本文旨在對寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的治療尤其是外科治療進(jìn)行總結(jié)。

1 NSCLC寡轉(zhuǎn)移的定義

第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)〔6〕將M1首次分為M1a、M1b、M1c，單發(fā)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的患者被劃分為M1b，多個器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或單個器官多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者被劃分為M1c。Hellman等〔7〕對惡性腫瘤寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行了定義，即惡性腫瘤的寡轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤從局限于原發(fā)部位到廣泛播散的一種中間狀態(tài)。雖然沒有根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的確切數(shù)量進(jìn)行精確定義，但是大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為5個病灶可作為寡轉(zhuǎn)移的臨界值。寡轉(zhuǎn)移又分為同時性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移，且異時性寡轉(zhuǎn)移患者的生存期優(yōu)于同時性寡轉(zhuǎn)移患者。Ashworth等〔3〕對757例NSCLC患者進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，得出總生存期(OS)與寡轉(zhuǎn)移發(fā)生的時機有關(guān)(P<0.001)。在這些患者中，異時性寡轉(zhuǎn)移的患者五年生存率為47.8%，然而同時性寡轉(zhuǎn)移的患者五年生存率則分別為36.2%(N1)和13.8%(N2)。

2 寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的危險因素

首次被確診為NSCLC的患者10%～20%同時存在腦轉(zhuǎn)移〔8〕，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移在60%～70%的患者中有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，部分肺癌合并腦轉(zhuǎn)移的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診〔9〕。有研究〔10〕統(tǒng)計457 481例NSCLC患者資料，其中NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者為47 546例，約占總?cè)藬?shù)的10.4%，男、女發(fā)病率分別為10.4%和10.3%，無明顯差別；單一變量分析NSCLC腦轉(zhuǎn)移的危險因素包括：年齡較為年輕、黑人種族、腫瘤直徑>3 cm、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、病理分型惡性程度高等；多變量分析得出危險因素為：年齡(OR，0.70；95%CI，0.70～0.71)；組織學(xué)類型為腺癌(OR，2.93；95%CI，2.84～3.01)；大細(xì)胞癌(OR，2.46；95%CI，2.26～2.68)；腫瘤直徑 (3～5 cmOR，1.60；95%CI，1.56～1.65；直徑>5 cmOR，1.83；95%CI，1.78～1.88)；腫瘤分期(Ⅱ期OR，2.16；95%CI，2.00～2.34；Ⅲ期OR，4.13；95%CI，3.83～4.45；Ⅳ期OR，3.97；95%CI，3.52～4.47)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1OR，2.00；95%CI，1.93～2.08；N2OR，2.24；95%CI，2.18～2.30；N3OR，2.10；95%CI，2.03～2.18)。因此，NSCLC患者年齡<70歲、腫瘤直徑>3 cm、病理類型為腺癌或大細(xì)胞癌、病理分期為Ⅱ期或晚于Ⅱ期、淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移(N1～N3)均應(yīng)視為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素；僅有1項上述危險因素的NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率為0.57%，而5項危險因素都有的患者腦轉(zhuǎn)移概率可高達(dá)22%〔10〕。因此，對于存在多項腦轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素的NSCLC患者無論有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均應(yīng)重視顱內(nèi)隨訪，對于突發(fā)顱高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的NSCLC患者應(yīng)高度警惕是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

3 寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的外科治療

NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移按TNM分期屬于Ⅳ期肺癌，該分期的患者大多預(yù)后不良，所以對于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應(yīng)積極治療還是姑息治療仍存在爭議。國外有研究顯示，接受肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移灶手術(shù)〔含立體定向體部放療(SBRT)〕或全腦放射治療(WBRT)的單個腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者中位生存期為7～24個月，5年存活率為7%～24%〔4〕。 Bonnette等〔5〕對103例NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了一項多中心回顧性研究，這些患者均接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移灶切除。患者術(shù)后1年生存率為56%，2年生存率為28%，5年生存率為11%。單變量分析顯示預(yù)后良好的因素為肺部腫瘤直徑小(T1 vs T3，P=0.068)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0 vs N1+，P=0.069)、行完整肺葉切除(P=0.057)，病理類型為腺癌(P=0.019)。因此對于某些單個腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者行單個腦轉(zhuǎn)移灶切除后再行肺部原發(fā)病灶切除似乎是合理的，且肺部原發(fā)灶直徑較小、肺部原發(fā)灶病理類型為腺癌、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可行完整肺葉切除的患者預(yù)后較好。美國胸科學(xué)院(ACCP)指南〔11〕認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)適應(yīng)證應(yīng)慎重，術(shù)前應(yīng)行侵入或非侵入的縱隔淋巴結(jié)檢查，若患者N分期為0～1且全身無其他轉(zhuǎn)移灶、肺部原發(fā)病灶可徹底切除的患者，手術(shù)治療對生存期有一定的獲益。若患者存在N2的情況，則不建議行肺部原發(fā)病灶切除加腦部轉(zhuǎn)移灶切除治療。對于符合上述條件的患者腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量則顯得不是很重要，但個數(shù)最好應(yīng)小于3個且可以被完全切除或射頻消融等方式處理。Nieder等〔12〕的回顧性分析研究也得出了類似結(jié)論：腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)≤3個且經(jīng)評估預(yù)后因素有利的可以行手術(shù)切除或放射外科治療；而腦轉(zhuǎn)移灶≥4個的預(yù)后很差，不建議行積極的外科治療。國外有文獻(xiàn)〔13〕認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)應(yīng)符合年齡≤65歲，KPS得分70以上，除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移外無其他部位轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶控制良好等條件。因此，盡管晚期NSCLC患者預(yù)后很差，但對于某些寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者積極接受手術(shù)及腦轉(zhuǎn)移灶的局部治療是獲益的。 綜合相關(guān)文獻(xiàn)〔4，5，11，13，14〕及臨床實踐總結(jié)寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)指征應(yīng)符合：①病理類型為NSCLC、肺部原發(fā)灶可以完全切除(T1～T3)建議行標(biāo)準(zhǔn)肺癌根治術(shù)、術(shù)前經(jīng)PET/CT等無創(chuàng)或縱隔鏡等有創(chuàng)檢查證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0～N1者。②腦部轉(zhuǎn)移灶為孤立單發(fā)病灶、多發(fā)但個數(shù)少于3個病灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、可經(jīng)手術(shù)切除或放射外科治療局部處理的。③KPS評分>70分、年齡<65歲、心肺功能可耐受手術(shù)的患者。 對于符合手術(shù)指征的患者先行肺部原發(fā)病灶切除還是先行腦部轉(zhuǎn)移灶局部處置尚存在爭議。目前多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為在手術(shù)順序上腦轉(zhuǎn)移灶應(yīng)優(yōu)先于肺部原發(fā)病灶。因為隨著患者腦部轉(zhuǎn)移灶直徑的增加會導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，并且手術(shù)麻醉、手術(shù)打擊、術(shù)后過多的補液量等因素同樣可能使顱內(nèi)壓升高。顱內(nèi)壓升高可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭痛、惡心、意識障礙等癥狀，嚴(yán)重的顱高壓可導(dǎo)致腦疝致患者死亡。國外有統(tǒng)計資料〔15〕顯示約有11%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者因腦轉(zhuǎn)移灶的占位效應(yīng)和因占位導(dǎo)致的顱高壓而行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除，然而這些患者手術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。因此，先行腦部轉(zhuǎn)移灶的處理如手術(shù)或放射外科治療后再行肺部原發(fā)病灶切除術(shù)更為安全。當(dāng)NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)急癥時應(yīng)先行腦轉(zhuǎn)移灶局部處理。

4 NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶的其他治療方式

目前較為常規(guī)的處理腦部轉(zhuǎn)移灶的方式為手術(shù)、立體定向放射治療聯(lián)合WBRT或僅行WBRT、化療及靶向治療。

單獨使用WBRT處理腦轉(zhuǎn)移病灶常見于顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶而無法手術(shù)、行手術(shù)或立體定向放射外科治療后復(fù)發(fā)、預(yù)后不良及預(yù)期生存期有限的患者。僅應(yīng)用WBRT處理腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中位生存期范圍為3～6個月，其中10%～15%的患者生存期超過1年〔16〕。 多項隨機試驗〔15，17，18〕對手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合WBRT與僅用WBRT處理腦部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行比較得出了接受聯(lián)合治療的患者具有生存期優(yōu)勢的結(jié)果(中位生存期9～10 vs.3～6個月)。 然而有Ⅲ期臨床試驗〔19,20〕報道對于腦轉(zhuǎn)移瘤(數(shù)量為1～3個不等)手術(shù)或SRBT聯(lián)合WBRT可降低局部腦轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但并不會提高整體生存率。

立體定向放射外科(SRS)可單次集中大劑量放射線照射轉(zhuǎn)移灶從而達(dá)到類似手術(shù)切除的效果，但因其對轉(zhuǎn)移灶的精準(zhǔn)定位使得其具有非侵襲性、定位精確、損傷小、安全可靠、住院天數(shù)明顯縮短等優(yōu)點。SBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤〔4，21，22〕常應(yīng)用于：①因轉(zhuǎn)移瘤特殊位置原因無法行神經(jīng)外科手術(shù)切除或位于重要功能區(qū)無法切除。②單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤直徑<3 cm或多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤但總體積<10 cm2且轉(zhuǎn)移灶個數(shù)<4個。③顱外的原發(fā)轉(zhuǎn)移灶控制良好。④一般狀態(tài)較好(KPS>70)，預(yù)計術(shù)后生存時間不少于2個月，無腦組織水腫及顱高壓的表現(xiàn)。⑤應(yīng)用WBRT復(fù)發(fā)的患者。有文獻(xiàn)〔2〕統(tǒng)計在NSCLC合并單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者行SRS與行外科手術(shù)切除的OS無明顯差異。一項針對直徑<3 cm的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，單獨進(jìn)行SRS與手術(shù)加WBRT生存期對比的Ⅲ期臨床試驗〔23〕顯示患有單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者中，單獨行SRS侵入性較小且局部腫瘤控制似乎與手術(shù)加WBRT一樣高；然而遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)的概率顯著升高。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶在匹茲堡大學(xué)進(jìn)行的一項研究〔24〕中，27例患者被隨機分為WBRT組和WBRT聯(lián)合SBRT組，該組患者腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)為2～4個且直徑<2.5 cm。在這項臨床試驗中，WBRT加SRS與單獨的WBRT相比，WBRT加SRS組的局部復(fù)發(fā)時間明顯延長(36個月vs 6個月，P=0.000 5)，但對于生存率同樣沒有明顯的改善。因此，對于預(yù)計存活時間較長的患者更傾向于神經(jīng)外科手術(shù)切除腦部轉(zhuǎn)移灶。手術(shù)或SRS加WBRT能否增加患者OS仍存在爭議，但手術(shù)或SRS聯(lián)合WBRT可降低腦轉(zhuǎn)移瘤遠(yuǎn)期局部復(fù)發(fā)。

經(jīng)常被用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤的化療藥物有替莫唑胺、亞硝脲類(卡莫司汀等)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、替尼泊苷等藥物〔22〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于血腦屏障的存在常常限制化療藥物進(jìn)入腦實質(zhì)，此外，由于部分化療藥物是藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白的底物，所以此類藥物在血腦屏障表達(dá)時能進(jìn)一步降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度水平使得療效進(jìn)一步降低，因此化療治療腦轉(zhuǎn)移瘤往往療效欠佳。替莫唑胺是一種不良反應(yīng)發(fā)生率較低、口服耐受性較好、可透過血腦屏障的二代烷化劑咪唑四嗪類衍生物。有研究〔25〕表明，腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受替莫唑胺和放療與單獨放療相比，客觀緩解率顯著提高(P=0.017)，且可以增加放療的敏感性。然而一項Ⅱ期隨機臨床試驗證實〔26〕，盡管接受替莫唑胺聯(lián)合WBRT的腦轉(zhuǎn)移患者顯著增加了對腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制，但總體生存期與單獨應(yīng)用WBRT相比未見明顯差異。同樣，另一項Ⅲ期試驗〔27〕通過比較單獨使用WBRT與WBRT 聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煼伟┠X轉(zhuǎn)移患者的生存期得出拓?fù)涮婵蹬cWBRT聯(lián)合使用與單獨行WBRT相比在患者生存期上不存在優(yōu)勢。

腺癌目前為發(fā)病率最高的NSCLC病理類型，據(jù)統(tǒng)計〔28，29〕亞洲人種中NSCLC患者表皮生長因子受體(EGFR)突變率高達(dá)30%，無吸煙史的NSCLC患者EGFR突變率甚至超過60%，且女性EGFR的突變比男性更常見。有研究表明〔30〕，僅用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者顱內(nèi)客觀緩解率可達(dá)56%～89%，中位生存期為12.9～19.8個月，中位無進(jìn)展生存期范圍是6.6～15.2個月。有資料統(tǒng)計〔31〕，30%～70%的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變陽性NSCLC患者存在腦轉(zhuǎn)移。在治療NSCLC的靶向藥物中，克唑替尼是首個被批準(zhǔn)用于治療ALK基因突變陽性的藥物。有研究表明〔32〕，在ALK基因突變陽性的NSCLC患者中先前未接受治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，應(yīng)用克唑替尼12 w時顱內(nèi)疾病控制率為56%(95%CI，46%～66%)，顱內(nèi)中位進(jìn)展時間為7個月(95%CI，6.7～16.4),全身疾病控制率可達(dá)63%(95%CI，54%～72%)。在RTOG 0320研究〔33〕中，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用與單獨行WBRT、SRS對NSCLC合并1～3個腦轉(zhuǎn)移灶的患者療效進(jìn)行比較，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用具有更差的OS和更高的毒性，因此不推薦NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者在行WBRT或SRS時聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼或替莫唑胺，但該研究由于數(shù)據(jù)分析不足而無法明確得出毒性增加的原因。

近年來，應(yīng)用程序性死亡分子-1(PD)-1及其配體(PD)-L1抑制劑治療惡性腫瘤的研究不斷取得突破性進(jìn)展。有研究統(tǒng)計〔34〕了188名應(yīng)用納武單抗治療晚期NSCLC的患者OS為12.85個月(95%CI，9.07～16.62)。亞組分析顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者總生存期(OS)為14.8個月(95%CI，11.5～17.3)。然而，免疫治療針對NSCLC尤其是合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC的療效仍需要大量多中心大樣本的數(shù)據(jù)來證實。

綜上所述，一般來講NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，但對于某些寡轉(zhuǎn)移的患者來說經(jīng)過積極的治療也可以長期存活，因此判定一個寡轉(zhuǎn)移的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者是否適合積極的治療應(yīng)該慎重考慮。其中最重要的是通過影像學(xué)或侵入性檢查明確病理分期及是否存在縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他潛在的轉(zhuǎn)移灶。對于符合手術(shù)指征的患者應(yīng)積極行手術(shù)治療，術(shù)后明確病理為腺癌且存在基因突變的患者可以術(shù)后應(yīng)用分子靶向藥物，而未檢測到突變的患者可行WBRT治療。對于失去手術(shù)機會的患者晚期姑息治療建議行肺部穿刺活檢明確病理，病理證實基因突變陽性者推薦使用靶向藥物治療。難以活檢的患者可行血液樣本等檢測手段明確有無基因突變。無基因突變的患者根據(jù)患者自身狀態(tài)決定是否行化療聯(lián)合WBRT或SRBT，條件允許者也可嘗試免疫治療。NSCLC患者應(yīng)高度重視腦部的隨訪，尤其是存在高危因素的患者。對于已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應(yīng)進(jìn)行個體化治療，通過多方面評估且權(quán)衡治療手段利弊，最終制訂符合患者的個體化治療方案以最大程度改善患者的生存質(zhì)量和提高遠(yuǎn)期生存率。