中氮茚類化合物合成新方法的研究

洪 毅，周象勤，張 志，李 曦，王少印

(皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

中氮茚類化合物是發(fā)現(xiàn)于自然界中的具有重要作用的有機物。從二十世紀八十年代開始就有大量的文獻報道中氮茚及其衍生物的抗痙攣、消炎、抗菌、殺螨蟲、抗高血壓和抗癌活性[1-2]。

自從1890年Angeli發(fā)現(xiàn)中氮茚以來，中氮茚的合成引起了廣泛的關(guān)注。中氮茚的合成方法很多[3-4]，主要包括：(1)吡啶葉立德與缺電子的炔烴或者烯烴1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。1961年，Boekelheide等利用吡啶葉立德和丁炔二酸二甲酯發(fā)生l,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，再脫氫芳構(gòu)化合成了中氮茚衍生物。由于炔烴價格較烯烴昂貴，不容易得到，因此在氧化劑作用下，活潑烯烴作為親偶極體合成中氮茚的方法研究得更為廣泛。王炳祥等報道了吡啶類化合物與丙烯腈反應(yīng)得到鎓鹽，再在堿和氧化劑[Copy4(HCrO4)2](TpCD)作用下與缺電子烯烴進行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，可以得到中氮茚-3-酞胺類化合物。接著活潑烯烴作為親偶極體合成中氮茚的更多文獻被報道。(2)分子間的縮合反應(yīng)。1912年，Scholtz用α-甲基吡啶同乙酸酐反應(yīng)，首次合成中氮茚的母核。Wassermann 小組報道了利用Tschitschibabin 縮合，合成1-乙基-2-(4'-芐氧基)苯基中氮茚。(3)過渡金屬催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。Gevorgyan小組利用CuCl在130℃下，2-炔基吡啶經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化、異構(gòu)化反應(yīng)得到3-丙基中氮茚。Yan小組報道了NaAuCl4·2H2O催化下，α-吡啶甲醛、胺、炔烴先經(jīng)過3a反應(yīng)生成炔丙基吡啶，再經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化合成中氮茚衍生物。(4)過渡金屬催化的碳氫活化反應(yīng)。碳氫活化以其原子經(jīng)濟性受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注，張玉紅小組最近α-烷基吡啶與α,β-不飽和羧酸反應(yīng)，合成中氮茚衍生物。(5)多組分串聯(lián)反應(yīng)。Zou小組用吲哚-2-甲醛，取代的甲基溴化物和活潑炔，“一鍋法”串聯(lián)合成取代中氮茚衍生物。盡管中氮茚衍生物的合成方法很多，但文獻中報道的方法往往需要高溫、無水無氧等苛刻的反應(yīng)條件，昂貴的催化劑，或者產(chǎn)率低等，使合成中氮茚受到一定的限制。本文介紹了一種新的方法，使得中氮茚骨架可以在溫和條件下以較高的產(chǎn)率合成，而且本方法無需催化劑幫助。所合成的產(chǎn)物經(jīng)過1H NMR和13C NMR 表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀采用Bruker AV-300 MHZ 超導(dǎo)核磁共振儀，以 TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑；IR儀采用 Shimadzu FT-8400s 紅外光譜測定儀，使用 KBr壓片處理；本文所用藥品試劑均使用國產(chǎn)分析純試劑。

1.2 合成(以 3a為例)

圖1 中氮茚3a的合成

圖2 中氮茚產(chǎn)物3a的X-ray單晶衍射圖

在25 mL的Schlenk 反應(yīng)試管中加入丙烯酸甲酯1a(1 mmol，293 mg)、硝基苯乙烯2a (1 mmol，150 mg)和5 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)作為溶劑，在90℃條件下反應(yīng)24 h后，停止反應(yīng)，將溶劑1,2-二氯乙烷(DCE)，負壓旋干，石油醚-乙酸乙酯(5∶1)為洗脫劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離得黃色固體(圖1)，產(chǎn)品262 mg，產(chǎn)物 3a進行了X-ray單晶衍射表征如圖 2，收率為 81%。IR (KBr) v3412.1，2961.0，1705.1，1246.0，1234.4，767.7，707.9；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.69 (d,J = 6.9 Hz,1H),7.43～7.05 (m,5H),6.86 (s,1H),6.64 (t,J = 7.4 Hz,1H),6.46 (t,J = 6.2 Hz,1H),5.97 (t,J = 7.2 Hz,1H),5.64～5.13 (m,2H),3.82 (s,3H)。13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 165.81,136.65,132.27,129.06,127.60,127.10,123.63,122.09,120.72,118.12,117.85,112.91,102.38,51.71,39.31。

用同樣的方法合成(3b ～3k)(圖3)，實驗結(jié)果及表征如下。

圖3 不同取代基的中氮茚衍生物

3b：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：65%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d,J = 6.4 Hz,1H),7.38 (d,J = 8.5 Hz,1H),7.32～7.08 (m,2H),7.02～6.45 (m,4H),5.93 (s,1H),5.53～5.16 (m,2H),3.90 (s,2H),3.76 (s,2H)。

3c：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：79%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.79 (d,J = 7.0 Hz,1H),7.58～7.11 (m,2H),6.91 (s,1H),6.73 (t,J = 7.5 Hz,1H),6.56 (t,J = 6.5 Hz,1H),6.40～6.24 (m,1H),6.11 (s,1H),5.49～5.25 (m,1H),5.27～5.09 (m,1H),3.88 (s,3H),1.57 (s,1H),-0.00 (s,1H)。

3d：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：78%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.04 (d,J = 6.9 Hz,1H),7.36 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.31～7.14 (m,2H),6.88 (d,J = 8.6 Hz,2H),6.74～6.65 (m,1H),6.60 (d,J = 6.5 Hz,1H),5.93 (d,J = 5.6 Hz,1H),5.83～5.60 (m,1H),5.34～4.96 (m,1H),3.85 (d,J = 14.7 Hz,5H)。

3e：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：48%;1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.92 (d,J = 6.7 Hz,1H),7.41 (t,J = 11.8 Hz,2H),7.33～7.09 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (t,J = 7.3 Hz,1H),6.64 (d,J = 6.4 Hz,1H),5.93 (s,2H),5.28～4.93 (m,1H),3.90 (s,3H)。

3f：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：50%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),7.60 (d,J = 7.1 Hz,1H),7.53～7.32 (m,2H),7.29～7.04 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (s,1H),6.62 (s,1H),6.14～5.57 (m,2H),5.25～4.80 (m,1H),3.91 (s,2H)。

3g：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：17%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),7.60 (d,J = 7.1 Hz,1H),7.50～7.32 (m,2H),7.33～7.01 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (s,1H),6.62 (s,1H),6.12～5.61 (m,2H),5.19～4.79 (m,1H),3.91 (s,3H)。

3h：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：66%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,J = 6.8 Hz,1H),7.40 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.21 (d,J = 20.7 Hz,4H),6.94 (s,1H),6.74 (t,J = 7.4 Hz,1H),6.59 (d,J = 6.2 Hz,1H),5.98 (t,J = 6.8 Hz,1H),5.56～5.18 (m,2H),3.89 (s,3H)。

3i：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：64%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.79 (d,J = 6.7 Hz,1H),7.53～7.32 (m,2H),7.26 (s,1H),7.13 (d,J = 8.2 Hz,1H),6.94 (s,1H),6.76 (t,J = 7.1 Hz,1H),6.63 (d,J = 6.4 Hz,1H),5.88 (d,J = 6.5 Hz,1H),5.40 (d,J = 7.0 Hz,2H),3.89 (s,3H)。

3j：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：19%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.07 (d,J = 5.6 Hz,1H),7.30 (t,J = 10.9 Hz,1H),6.89 (s,1H),6.75～6.43 (m,2H),5.74～5.24 (m,1H),4.90 (d,J = 10.5 Hz,1H),3.84 (d,J = 19.1 Hz,4H),2.57 (s,1H)。

3k：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：36%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.03 (s,1H),7.34 (d,J = 8.6 Hz,1H),6.89 (s,1H),6.70～6.46 (m,2H),5.34 (s,1H),5.02～4.65 (m,1H),4.22 (s,1H),3.88 (s,3H),2.14 (d,J = 8.0 Hz,1H),1.81 (s,1H),1.21 (s,1H),1.08 (s,1H),0.84 (t,J = 6.9 Hz,3H)。

2 結(jié)果與討論

通過改變2-((叔丁氧基羰基)氧基)(吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯1和硝基苯乙烯2上的基團，我們得到了一系列含有不同取代基的中氮茚結(jié)構(gòu)。通過對比各個取代基對產(chǎn)率的影響，我們得出了以下結(jié)論。當硝基苯乙烯上的取代基R苯環(huán)上為給電子基時，反應(yīng)產(chǎn)率較高，當取代基R苯環(huán)上為吸電子基時，反應(yīng)產(chǎn)率會有所降低。隨著取代基R苯環(huán)上取代基吸電子能力的增強，反應(yīng)產(chǎn)率越來越低。當取代基R苯環(huán)上為同一種吸電子基團時，鄰位取代對產(chǎn)率的影響更大。當取代基R為呋喃環(huán)的時候產(chǎn)率與R為苯環(huán)時相當。當取代基R為飽和烷烴基團時，反應(yīng)產(chǎn)率較差。