2,6-二氯嘌呤C6位胺基化反應(yīng)條件的優(yōu)化

李鑫華，王天歌，唐駿森，金黎明，侯熙彥

(大連民族大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，遼寧 大連 116600)

嘌呤的結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，由一個(gè)嘧啶環(huán)和一個(gè)咪唑環(huán)組成。對(duì)嘌呤結(jié)構(gòu)的改造多集中在嘌呤的C2、C6和C8位上。其中，在嘌呤C6上引入各種基團(tuán) ,得到的 6-取代嘌呤核苷類化合物具有良好的生物生理活性 ,形成了 C6-C、C6-N、C6-S、C6-O、C6-X(X=F、Cl、Br、I)、C6-P等功能性的核苷衍生物[1-6]。微波化學(xué)合成是國(guó)際上的研究熱點(diǎn)，能夠顯著提高化學(xué)反應(yīng)速度，提高選擇性和產(chǎn)品純度，而且能夠節(jié)約能源,減少污染。研究表明,微波催化技術(shù)用于有機(jī)合成，能夠明顯改善反應(yīng)環(huán)境,提高反應(yīng)收率，甚至可以合成出用常規(guī)方法不能合成的有機(jī)化合物[5]。本文將微波反應(yīng)應(yīng)用到嘌呤C6位的胺基化反應(yīng)中，通過(guò)改變時(shí)間、溫度和溶劑的條件，得到了2,6-二氯嘌呤C6位胺基化的最優(yōu)反應(yīng)條件。為今后合成C6-氨基取代的嘌呤提供了新的合成方法，反應(yīng)路線如圖1所示。

圖1 反應(yīng)路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

儀器: 電子天平 AR1104，微波合成儀 Biotage Zhitiator，集熱式恒溫加熱磁力攪拌器 DF-101S，磁力攪拌低溫恒溫水槽 PSL-1810，真空干燥箱DUG-9123A。試劑：6-氯嘌呤，分析純，北京偶合科技有限公司；其他試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 合成C9-THP保護(hù)的嘌呤的

將2,6-二氯嘌呤(2 g)溶于干燥的THF(30 mL)后，加入TSOH(0.36 g)，加熱到75℃后，加入3,4-二氫吡喃(1.45 mL)，在回流的狀態(tài)下反應(yīng)4 h。加入氨水(2.6 mL)后，旋轉(zhuǎn)蒸干得黃色油狀物。加入乙酸乙酯溶解后，和飽和食鹽水萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，蒸干。用正己烷重結(jié)晶得到C9-THP保護(hù)的2,6-二氯嘌呤。

1.2.2 C6-位胺基化合物的合成

將C9-THP保護(hù)的2，6-二氯嘌呤在微波條件下分別與胺基試劑(二乙胺、環(huán)丙甲胺、N-甲基烯丙基胺、二甲胺；2eq)和三乙胺(2eq)反應(yīng)，以各種醇溶液作為溶劑進(jìn)行胺基化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后旋轉(zhuǎn)蒸干后，經(jīng)柱層析分離純化，收集產(chǎn)物，測(cè)核磁確定產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)C6位胺基化微波反應(yīng)的影響

我們以C9-THP的2,6-二氯嘌呤和甲胺鹽酸鹽(2eq)和三乙胺(3eq)的作用下，以乙醇為溶液進(jìn)行溫度對(duì)比實(shí)驗(yàn)。在微波作用下，反應(yīng)3 min的情況下，分別以60℃(產(chǎn)率72%)、70℃(產(chǎn)率83%)、80℃(產(chǎn)率93%)、90℃(產(chǎn)率90%)和100℃(產(chǎn)率87%)位反應(yīng)溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在80℃的情況下反應(yīng)最好，產(chǎn)率可達(dá)到93%。因此選定80℃作為此實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)溫度。

2.2 溶劑對(duì)C6位胺基化微波反應(yīng)的影響

我們?nèi)砸訡9-THP的2,6-二氯嘌呤和甲胺鹽酸鹽(2eq)的反應(yīng)為例，在反應(yīng)溫度位80℃的情況下，仍然將反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為3 min，分別以甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇和正丁醇為溶劑，進(jìn)行C6位胺基化反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以乙醇為溶劑的時(shí)候，產(chǎn)率最高，能達(dá)到90%，以其他醇溶液位溶劑時(shí)，產(chǎn)率略低，其中正丁醇為溶劑時(shí)產(chǎn)率最低，只用71%。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)C6位胺基化微波反應(yīng)的影響。

在選定乙醇為溶劑后，我們以C9-THP-2,6-二氯嘌呤和甲胺鹽酸鹽(2eq)反應(yīng)，在80℃下反應(yīng)，將反應(yīng)時(shí)間分別設(shè)定為15 s，30 s，1 min，1 min30 s，2 min和2 min30 s。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)小于2 min的時(shí)候，起始物質(zhì)都有不同程度的剩余，造成產(chǎn)率低，但是當(dāng)反應(yīng)時(shí)間高于2 min的時(shí)候，有部分化合物出現(xiàn)分解現(xiàn)象，故2 min的反應(yīng)時(shí)間是最佳反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率為92%。

3 結(jié)論

2,6-二氯嘌呤C6位胺基化的最優(yōu)反應(yīng)位，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)時(shí)間為2 min的微波反應(yīng)。將C9-THP保護(hù)的2,6-二氯嘌呤溶于乙醇后，加入銨鹽(2eq)和三乙胺(2eq)。在80℃的情況下微波反應(yīng)2 min得相對(duì)應(yīng)的C6胺基化產(chǎn)物，見(jiàn)圖2。

圖2 在最佳條件與不同胺鹽反應(yīng)產(chǎn)物

化合物1，產(chǎn)率92%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d,J = 1.7 Hz,1H),5.88 (s,1H),5.68 (d,J = 10.7 Hz,1H),5.20 (d,J = 12.3 Hz,2H),4.84 (s,1H),4.38 (s,1H),4.12 (d,J = 11.8 Hz,1H),3.75 (t,J = 11.4 Hz,1H),3.61 (s,1H),3.24 (s,2H),2.04 (t,J = 12.6 Hz,2H),1.89 (dd,J = 21.4,10.3 Hz,1H),1.81～1.64 (m,3H),1.61 (d,J = 9.0 Hz,1H),1.25 (d,J = 7.7 Hz,1H)。

化合物2，產(chǎn)率86%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),5.66 (d,J = 10.5 Hz,1H),4.10 (d,J = 10.3 Hz,1H),3.87～3.50 (m,4H),3.24 (d,J = 47.3 Hz,3H),2.02 (t,J = 14.0 Hz,2H),1.93～1.80 (m,1H),1.80～1.65 (m,2H),1.60 (t,J = 11.8 Hz,1H)。

化合物3，產(chǎn)率85.4%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.91 (s,1H),5.70 (d,J = 11.0 Hz,1H),4.14 (d,J = 11.4 Hz,3H),3.77 (t,J = 10.6 Hz,3H),2.05 (t,J = 12.4 Hz,2H),1.96～1.85 (m,2H),1.75 (dd,J = 20.5,11.5 Hz,2H),1.62 (d,J = 10.7 Hz,1H),1.28 (t,J = 6.8 Hz,6H)。

化合物4，產(chǎn)率86%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.91 (s,1H),5.68～5.62 (m,1H),4.69 (s,1H) H,4.11 (d,J = 13.4 Hz,1H),3.73 (t,J = 10.4 Hz,1H),3.43 (s,2H),2.03 (dd,J = 21.5,11.1 Hz,3H),1.97～1.81 (m,2H),1.71 (td,J = 23.5,11.8 Hz,3H),1.61 (s,2H),0.57～0.49 (m,2H),0.28 (t,J = 5.0 Hz,2H)。

化合物5，產(chǎn)率90%。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.96

(s,1H),6.00 (s,1H),5.71 (d,J = 10.5 Hz,1H),4.17 (d,J = 11.4 Hz,1H),3.78 (d,J = 11.1 Hz,1H),3.20 (s,3H),2.17～2.02 (m,2H),1.95 (d,J = 11.5 Hz,1H),1.86～1.61 (m,4H)。