舒肝寧注射液聯合還原型谷胱甘肽治療藥物性肝損傷的臨床研究

孫玉明 張幫杰

1.新鄉縣人民醫院消化內科 (河南 新鄉， 453700) 2.新鄉醫學院第三附屬醫院消化內科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑經消化道、呼吸道、靜脈等途徑進入人體后所誘發的肝臟損傷。近年來DILI發病率有逐年升高趨勢。在目前全球已經上市的藥物中，已知有1100種以上藥物有潛在的肝毒性[1]， 中國藥典(2010版)明確指出72種中草藥具有肝毒性[2]。DILI發病率在發達國家為1～20/10萬[1]，在我國人群發病率為1～10/10萬[3]。嚴重的DILI患者甚至出現急性肝功能衰竭等危及生命的并發癥[4,5]。目前臨床治療DILI的主要方法是在停用誘導肝損傷藥物的基礎上，應用保肝藥物。筆者應用舒肝寧注射液聯合注射用還原型谷胱甘肽(GSH)治療DILI取得較好療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至 2018年12月在新鄉縣人民醫院及新鄉醫學院第三附屬醫院消化內科診斷為DILI的80例住院患者為研究對象。將80例患者隨機分為對照組40例、觀察組40例。對照組中男20例，女20例；年齡19～73歲，平均(46.31±16.18)歲，其中55～73歲的中老年人25例。觀察組中男19例，女21例；年齡20～72歲，平均(46.70±15.56)歲，其中55～72歲的中老年人27例。兩組患者在年齡、性別、病情嚴重程度等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床研究經兩家醫院倫理委員會審核批準，患者或近親屬簽訂知情同意書。

1.2 診斷標準 所有患者的診斷均符合中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年制定的《藥物性肝損傷診治指南》中的標準[1]。

1.3 納入和排除標準 納入標準：①發病前1年內，特別是5～90 d內有明確用藥史；②血清ALT≥5倍正常值上限(ULN)，或ALP≥2×ULN；③血嗜酸性粒細胞>5%；④診斷符合上述標準者；⑤RUCAM量表評分≥3分者。排除標準： ①排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物陽性者；②巨細胞(CMV)抗體、EB病毒(EBV)抗體陽性者；③腹部彩色多普勒超聲檢測結果提示肝脂肪浸潤者；④發病前2周內有飲酒史者；⑤其他因素引起的肝損傷者。

1.4 臨床分型 根據1989年國際醫學科學組織理事會確立的臨床分型標準，分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[6]。①肝細胞損傷型：R值≥5；②膽汁淤積型：R值≤2；③混合型：25 × ULN，而ALP水平正常，提示肝細胞損傷型，此時不需要計算R值；若ALP>2 × ULN，而ALT水平正常，提示膽汁淤積型，此時也不需要計算R值[7]。

1.5 病情嚴重程度分級[6]輕度：臨床癥狀輕，總膽紅素(TBil)<34 μmol/L，凝血酶原活動度(PTA)>40%；中度：TBil為34～171 μmol/L，PTA>40%；重度：臨床癥狀重，TBil>171 μmol/L，PTA>40%；肝衰竭：臨床癥狀重，TBil>171 μmol/L，PTA<40%。

1.6 治療方法 所有患者立即停用可疑誘導肝損傷的藥物，適當休息，高熱量、高維生素、高蛋白、低脂飲食，給予維生素、復方氨基酸等支持治療。對照組患者采用注射用GSH(重慶藥友制藥有限公司生產，國藥準字H20051599)1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；觀察組患者在對照組治療基礎上加用舒肝寧注射液(貴州瑞和制藥有限公司生產，國藥準字Z20025660)10 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；兩組患者均治療4周。

1.7 觀察指標 觀察兩組患者治療前后的癥狀體征，如腹脹、乏力、惡心、肝區不適、肝區叩痛、黃疸等；檢測記錄患者治療前后肝功能指標，包括ALT、ALP、TBil；觀察記錄患者的不良反應，并進行安全性評價。

1.8 療效評價標準 ①顯效：臨床癥狀消失、肝功能各項指標恢復正常。②有效：臨床癥狀明顯緩解，ALT、TBil比治療前下降超過50%。③無效：臨床癥狀及肝功能各項指標無改善或加重；自動出院或死亡。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者的基礎疾病情況 見表1。

表1 基礎疾病在兩組患者中占比比較 [n(%)]

2.2 致兩組患者DILI的藥物種類 見表2。

表2 致DILI的藥物在兩組患者中的比較 [n(%)]

2.3 兩組患者的臨床表現 兩組患者發生DILI的時間最短為5 d，最長為3個月，其中70例(87.5%)患者在1～2個月發病。發病時患者出現的主要癥狀為腹脹、乏力、惡心、厭油、納差、肝區不適、尿黃、黃疸等。肝外表現主要有皮疹、皮膚瘙癢，部分患者無任何自覺癥狀，只是在體檢時發現肝功能異常。

2.4 兩組患者臨床分型情況 見表3。

表3 兩組患者臨床分型比較 [n(%)]

2.5 兩組患者疾病嚴重程度分級情況 見表4。

表4 兩組患者病情嚴重分級比較 [n(%)]

2.6 兩組患者治療前后肝功能檢測結果 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能結果比較

2.7 兩組患者臨床療效 見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.8 不良反應發生情況 治療過程中兩組患者均未發生明顯的不良反應。

3 討論

DILI是指在藥物治療過程中受藥物原型及其代謝產物的直接毒性作用或發生免疫介導的過敏變態反應而引起的肝臟不同程度損傷。根據發病機制分為固有性和特異質性兩類。固有性肝損傷系藥物本身及其代謝產物的毒性對肝臟的損害，主要與臨床用藥劑量有關，隨著藥物劑量加大及療程延長而對肝臟的毒性增加，具有可預測性。特異質性肝損傷是機體對藥物的反應或特異質反應，因機體異質而發生的肝損傷，常無法預知，與用藥劑量無關，而與機體的遺傳性和(或)免疫性特異質有關，包括藥物代謝相關酶缺陷或活性低下、機體對藥物產生過敏性變態反應等，主要發生在少數敏感的個體。

上述因素可改變肝細胞的理化特性，通過抑制細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，干擾肝細胞對物質的攝取和代謝過程，損傷細胞膜、線粒體、內質網及細胞骨架等各種細胞器，在膽汁中形成不溶性復合物，持續或間斷刺激肝細胞及膽管上皮細胞等，最終引起細胞變性、壞死、淤膽；也可同時存在多種病理變化[8]。

本研究中誘發DILI的藥物種類繁多，以中藥所占比例最高，其次為解熱鎮痛藥，第三為抗感染藥。長期以來，人們對中藥存在“天然的、無毒副作用”的認識誤區和對中藥肝毒性認識存在局限性，多用中藥防治疾病和調理機能，應用營養保健品比較隨意，導致中藥源性肝損傷不斷增多。中藥制劑誘發肝損傷的機制尚不完全清楚，但目前有研究顯示氧化應激反應在中藥誘發DILI的發生過程中起重要作用[9]。本研究中藥源性肝損傷所占比例最高，與文獻報道一致[8]。

本研究顯示，55歲以上中老年人發病率較高，一方面可能與中老年人身體常處于亞健康狀態、機體免疫力降低罹患各種疾病、應用藥物較多等因素有關；另一方面也與中老年人生理功能逐漸減退，肝血流量減少，功能性肝細胞減少，肝藥酶量及活性降低，血漿蛋白含量減少，與藥物結合能力降低，機體對藥物的生物轉化和排泄能力減弱，對藥物耐受性差有關。因此不少藥物在老年人中更易引起不良反應[10]。

GSH為解毒、抗氧化劑，而肝臟是體內GSH主要的合成和消耗場所，當肝細胞受損時，細胞內GSH合成減少或耗竭，各種氧自由基增加，當細胞內GSH的濃度低于臨界值時，各類GSH依賴酶系失活，對氧自由基的防護作用減低，氧自由基通過生物膜的脂質過氧化作用，引起肝細胞膜損害，并直接造成肝細胞巰基酶類活性降低而導致肝細胞變性、壞死。補充外源性的GSH可以為GSH氧化酶提供還原劑，恢復GSH酶系活性，從而抑制或減少氧自由基產生，阻斷其對肝細胞的損害，并加速氧自由基的清除，從而起到保護肝細胞的作用[11，12]。

舒肝寧注射液是根據張仲景《傷寒論》治療黃疸名方茵陳蒿湯加減化裁而來，主要成分為茵陳、梔子、黃芩、板藍根及靈芝提取物，藥理作用是清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正、保肝護肝[13]。據現代藥理研究證實，舒肝寧注射液中的君藥茵陳具有保護肝細胞膜，防止肝細胞壞死，改善肝臟微循環，促進肝細胞再生，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增強肝臟解毒功能，促進膽汁分泌，促進膽汁中的固體物、膽酸和膽紅素排出等多種作用[14]。梔子能夠改善肝臟的血液循環，增加肝細胞營養，持續促進膽汁分泌，降低血清中膽紅素含量，同時還能抗肝細胞纖維化[15，16]。黃芩能調節人體免疫力，同時具有清除自由基、抗氧化作用，還能有效抑制肝纖維化[17，18]。 板藍根可抑制病毒DNA復制，能增加機體免疫能力。靈芝在調節人體免疫力的同時雙向調節人體生理平衡[17]。

本研究結果提示，舒肝寧注射液聯合GSH治療DILI療效顯著，能夠改善患者臨床癥狀和肝臟生化指標，無明顯不良反應，安全性好，具有一定的臨床推廣應用價值。