二術解毒湯治療乙型肝炎肝硬化高甲胎蛋白血癥臨床療效*

陳天陽 奚 駿 何勝利 傅益飛 張銀華 龔亞華 薛建華 陳建杰 成 揚,△

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科 (上海， 201203) 2.上海浦東新區傳染病醫院 3.復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院

大多數肝細胞癌(HCC)患者都與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關[1]，合并有HBV感染的肝硬化，尤其是伴隨異型增生結節出現者，其發展為HCC的幾率高，被視為肝癌前病變[2]。我國80%以上的HCC發生在肝硬化基礎上，肝硬化自然病程發展到HCC階段需要10～20年，預防肝硬化發展至HCC是肝硬化防治的重點[3]。肝硬化后甲胎蛋白(AFP)升高是由于肝細胞受損、壞死繼而增生的過程中，因肝臟結構的改變，血液灌流與營養供應短缺，以致某些再生肝組織分化為癌細胞所致[4]。針對肝硬化高甲胎蛋白血癥目前仍然以積極治療原發病(酒精性肝硬化要求戒酒，乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化要求積極抗病毒治療)、強調定期的檢測和隨訪為主，仍缺乏理想的干預手段，而中醫藥在該領域具有獨特的優勢。我們采用上海市名中醫陳建杰教授自擬方二術解毒湯治療乙型肝炎肝硬化高甲胎蛋白血癥，在臨床上取得了良好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 72例患者均為2017年7月1日至2019年3月30日符合診斷標準的上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病中心、肝病分院及復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院的門診和住院代償期乙型肝炎肝硬化患者，按照隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組36例。觀察期間，治療組失訪2例，脫落2例，對照組失訪2例，脫落4例，最終完成試驗者62例。治療組32例，男22例，女10例，平均年齡為(54.28±8.45)歲；對照組30例，男19例，女11例，平均年齡為(55.29±7.65)歲。兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，且本研究經過上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會通過。

1.2 診斷標準 乙型肝炎肝硬化的診斷參考2011年中華醫學會肝病學分會和感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[5]：① HBsAg陽性；② B超符合肝硬化改變，見肝包膜增厚，或表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實質回聲不均、增強，呈結節狀，門靜脈和脾門靜脈內徑增寬，肝靜脈變細、扭曲、粗細不均等；③ CT、MRI提示再生結節密度，其結節直徑超過0.8 cm；④ 肝穿刺病理檢查確診。

1.3 納入標準 ① 確診的肝硬化患者，男女不限；② 年齡18～65歲；③ AFP≥40 μg/L；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 肝硬化患者ALT>2×ULN或者TBil>2×ULN，并發肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征不予入選; ② 生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌患者；③AFP≥300 μg/L，或者影像學檢查有肝臟占位性病變者；④ 合并嚴重心、肺、膽、腎、內分泌、造血系統及精神神經疾病患者；⑤ 法律意義上的殘疾者；⑥ 妊娠或哺乳期婦女，以及有受孕可能未采取有效避孕措施者；⑦ 過敏體質(對兩種或兩種以上藥物、食物、花粉過敏者)，或對本藥已知成分過敏者；⑧近1個月內參加其他臨床試驗的患者。

1.5 病例剔除標準 已入組病例但符合以下之一者，應予剔除：① 誤診；② 符合排除標準；③ 未曾用藥者；④ 無任何觀測記錄者；⑤ 由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價療效；⑥ 治療期間接受脾臟切除或入組半年發現肝癌。

1.6 治療方法 兩組患者均給予常規和對癥支持治療。在此基礎上，治療組患者給予二術解毒湯顆粒劑，對照組患者給予二術解毒湯安慰劑。每日2袋，分早、晚2次口服，療程為48周。二術解毒湯顆粒劑和安慰劑均委托江陰天江公司生產，其中二術解毒湯顆粒劑含蒼術、丹參各12 g，炒白術、半枝蓮、白花蛇舌草各9 g，炙鱉甲6 g。安慰劑含賦形劑和<10%的二術解毒湯成分，重量、顏色、氣味、口味和包裝外觀同二術解毒湯顆粒。

1.7 觀察指標 ① 觀察患者治療前后AFP、AFP-L3的變化；② 觀察患者治療前后肝功能ALT、AST、TBil、GGT、Alb的變化。

1.8 療效判定標準 ① 顯效：臨床癥狀消失，AFP降至正常(<40 μg/L)且連續3次檢測均顯示正常，肝功能穩定好轉，影像學檢查未發現占位性病變；② 有效：癥狀消失或好轉，AFP降至正常值2倍以內，肝功能較穩定者；③ 無效：未達到以上標準者。

2 結果

2.1 兩組患者臨床有效率比較 見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較 例

2.2 兩組患者治療前后AFP、AFP-L3變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后AFP、AFP-L3比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能結果比較

2.4 不良反應 兩組患者在服藥期間均未見不良反應。

3 討論

據國際癌癥研究機構的報告，肝癌是全球男性中第五大常見癌癥(每年523 000例，占所有癌癥的7.9%)，女性中第七大常見癌癥(每年226 000例，占所有癌癥的6.5%)[6]。在肝癌的分類中80%為HCC，據統計全球每年有748 300例新發病例和695 900例死亡病例[7]。AFP是一種重要的腫瘤標志物，是一種分子量為69 000的酸性糖蛋白，主要存在于胎兒肝臟和卵黃囊中，并在出生后逐漸降低。幾十年來，AFP已被用作HCC的“黃金標準”診斷生物標志物，健康成人的AFP血清濃度通常低于25 ng/ml，如果血清AFP濃度>400 ng/ml，則可預測HCC、生殖細胞腫瘤、轉移性癌癥的發生，但AFP升高對于肝癌診斷的敏感性較差，為30～60%[8, 9]。相關研究表明，AFP水平是與病理分級、進展和生存相關的獨立危險因素，在HCC患者中與AFP陰性相比，AFP陽性與更高的病理分級、更高級的TNM-7分期、更大的腫瘤和更低的存活相關，故AFP升高對于在臨床上診斷HCC患者是有必要的[10]。AFP-L3 是AFP 的一種糖基化形式，其主要來源于肝癌細胞，且不受總AFP 水平的影響，約30%的肝癌患者AFP 水平正常，檢測AFP-L3有助于提高肝癌診斷率[11]。肝病演變的三部曲是肝炎→肝硬化→肝癌[12]，但是隨著對其研究的加深，大多數學者認為肝硬化伴AFP升高是肝硬化發展為肝癌的中間階段，早期采取干預措施則可逆轉或中斷肝癌前病變的病理進程，有效抑制肝癌的發生發展。

肝硬化伴AFP升高在中醫中沒有特異性病名相對應，根據其病因病機及其所對應的臨床表現及轉歸，應歸屬于積聚、肝著、癥瘕等疾病的范疇。它們的病名雖不相同，但有著許多共同的病因病機。但凡外感濕熱疫毒之邪羈留不去，或飲食不節釀生痰濕，或情志不歡久不能暢，以及它病纏綿難愈，均可導致肝脾損傷，氣滯血瘀，久之終成積聚癥瘕之病。陳建杰教授系上海市名中醫，長期從事慢性肝病的臨床及基礎研究，對慢性肝病、肝硬化、肝癌前病變及肝癌的治療及研究有其獨到的見解。在此基礎上，根據中醫學“未病先防、既病防變、治病求本”的學術思想和治則，進一步確立了以健脾化濕、清熱解毒、軟堅散結為主要功效的二術解毒湯，在實際臨床中取得了較好的療效[13]。

本研究結果顯示，二術解毒湯對于肝硬化伴高AFP血癥患者有著良好的臨床療效，與對照組相比，治療組臨床有效率為81.3%，差異具有統計學意義(P<0.05)；與治療前相比，治療組在治療后AFP、AFP-L3、ALT、AST、TBil、GGT水平明顯降低，Alb水平明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，二術解毒湯可明顯降低AFP及AFP-L3水平，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明二術解毒湯在一定程度上抑制肝癌的進程，并且能夠明顯降低患者ALT、AST、TBil、GGT、水平，提高Alb水平，明顯改善患者肝功能，值得臨床推廣應用。